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【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）

添加時(shí)間：2024年4月22日
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【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）
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引用本文：中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)兒科感染學(xué)組, 國家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育兒科專委會(huì)感染組, 中國臨床實(shí)踐指南聯(lián)盟方法學(xué)專委會(huì), 等.? 中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版） [J] . 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2024, 104(15) : 1258-1279. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240124-00179.

通信作者：曾玫，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科 國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海），上海 200032，Email：zengmeigao@aliyun.com；邵祝軍，中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所，北京 102206，Email：shaozhujun@icdc.cn；張文宏，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 國家傳染病醫(yī)學(xué)中心，上海 200040，Email：zhangwenhong@fudan.edu.cn；夏君，寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心，寧波 315100，Email：jun.xia3@nottingham.ac.uk.

 

 

【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）
摘要

【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）
 

百日咳再現(xiàn)是全球性的公共衛(wèi)生問題，2018—2022年我國國內(nèi)百日咳報(bào)告發(fā)病率接近20世紀(jì)80年代末的報(bào)告水平。實(shí)際上，我國的百日咳發(fā)病率被嚴(yán)重低估，主要因?yàn)閲鴥?nèi)尚未全面建立百日咳主動(dòng)監(jiān)測工作，不典型百日咳病例在臨床上容易被漏診，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)未開展百日咳的實(shí)驗(yàn)室診斷；同時(shí)，我國還面臨百日咳鮑特菌對一線抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥的臨床問題。為了更好地指導(dǎo)和規(guī)范我國百日咳病例的臨床診療、監(jiān)測和防控工作，由感染病學(xué)、流行病學(xué)、免疫規(guī)劃及指南方法學(xué)專家組成指南制訂小組，從實(shí)踐角度提出有關(guān)百日咳診斷、治療、預(yù)防，尤其是疫苗免疫策略的12個(gè)臨床問題，經(jīng)過研究問題構(gòu)建、證據(jù)檢索和綜合、證據(jù)評價(jià)以及證據(jù)到推薦意見討論，制訂推薦意見和實(shí)施建議，為從事百日咳診療和防控的臨床醫(yī)師、微生物實(shí)驗(yàn)室專業(yè)人員、醫(yī)院感染控制專業(yè)人員以及公共衛(wèi)生領(lǐng)域從事傳染病防控和免疫規(guī)劃的專業(yè)人員提供參考。

 

 

 

百日咳是由百日咳鮑特菌引起的急性呼吸道傳染病。我國于1978年將含全細(xì)胞百日咳疫苗（whole-cell pertussis，wP）的百日咳白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（diphtheria，tetanus and whole-cell pertussis combined vaccine，DTwP）納入兒童免疫規(guī)劃后，百日咳的發(fā)病率大幅降低。2007年開始逐步使用含無細(xì)胞百日咳疫苗（acellular pertussis，aP）的百日咳白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（diphtheria，tetanus and acellular pertussis combined vaccine，DTaP），2013年全部使用DTaP，3劑次百白破疫苗報(bào)告接種率持續(xù)保持在99%以上［1-2］。自20世紀(jì)80年代，部分疫苗高覆蓋率的發(fā)達(dá)國家報(bào)道“百日咳再現(xiàn)”，我國2011年后也出現(xiàn)這一公共衛(wèi)生問題［3-4］。2018至2022年中國百日咳發(fā)病率為0.32~2.71/10萬，<1歲嬰兒占比52.40%，5~9歲兒童占比13.01%，≥10歲的兒童及成人占比2.49%［4-5］。歐盟國家2018年百日咳患病人數(shù)中，≥15歲的占比62%，<1歲的嬰兒僅占約10%［6］。我國青少年和成人百日咳患者由于癥狀不典型，發(fā)病率被嚴(yán)重低估［7-9］。

 

百日咳再現(xiàn)的原因復(fù)雜，包括醫(yī)務(wù)人員對百日咳知曉關(guān)注度的提高、癥狀監(jiān)測敏感度的提高、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）等檢測技術(shù)的應(yīng)用、自然感染和疫苗接種均不能誘導(dǎo)終生免疫和菌株變異等［10-11］；同時(shí)，我國還存在百日咳鮑特菌耐藥率高的問題［12］。2017年國內(nèi)發(fā)起“中國百日咳行動(dòng)計(jì)劃”，對進(jìn)一步推動(dòng)我國百日咳防控提出技術(shù)建議和應(yīng)對策略［13］。為解決我國關(guān)于百日咳診斷、治療、預(yù)防尤其是疫苗免疫策略的一系列優(yōu)先問題，并規(guī)范臨床和免疫接種實(shí)踐，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)兒科感染學(xué)組、中國疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）傳染病預(yù)防控制所、國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）、國家傳染病醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合國內(nèi)領(lǐng)域?qū)＜矣?022年發(fā)起制訂我國百日咳診療和預(yù)防實(shí)踐指南。

 

第一部分：方法學(xué)

 

一、指南制訂小組成員

 

 

 

指南制訂小組（Guideline Development Group，GDG）成員由GDG主席推選，由全國39位與傳染病診治和預(yù)防相關(guān)的傳染病、兒科重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)、臨床微生物學(xué)、傳染病流行病學(xué)、免疫規(guī)劃專家組成。根據(jù)國際指南協(xié)作網(wǎng)（Guideline International Network，GIN）所列原則，GDG成員的利益沖突用標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)化表格收集和評估。所有GDG成員聲明不存在個(gè)人潛在的財(cái)務(wù)和專業(yè)利益沖突，并被批準(zhǔn)全程參加指南的制訂。中國臨床實(shí)踐指南聯(lián)盟提供方法學(xué)和系統(tǒng)評價(jià)技術(shù)支持。本臨床實(shí)踐指南（Clinical Practice Guideline，CPG）已在GIN網(wǎng)站注冊。

 

二、指南制訂方法

 

 

 

該CPG根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的流程制訂，使用推薦分級(jí)的評價(jià)、制定與評估（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）方法制作，借助GRADE Pro工具（網(wǎng)址：www.gradepro.org）構(gòu)建“證據(jù)概要表”和“證據(jù)到?jīng)Q策”的框架，總結(jié)系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果，以制訂臨床推薦意見［14］。本指南針對臨床問題進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，并使用GRADE方法根據(jù)證據(jù)體的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，將證據(jù)質(zhì)量（也稱為證據(jù)把握度）分為高、中、低和極低4個(gè)水平［14］。證據(jù)質(zhì)量是制訂最終推薦意見的考慮因素，同時(shí)考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、利益相關(guān)者的價(jià)值觀和偏好、成本效益、可接受性和可行性。推薦意見分為強(qiáng)推薦和弱推薦（或有條件推薦）。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差別越大，證據(jù)質(zhì)量越高、價(jià)值觀念與偏好越清晰越趨同、成本效益越小，則越應(yīng)該考慮強(qiáng)推薦；反之則應(yīng)考慮弱推薦（或有條件推薦）［15］。在做出強(qiáng)推薦時(shí)，使用“推薦”來陳述，而做出弱推薦（或有條件推薦）時(shí)，使用“建議”來陳述推薦意見。

 

此外，GDG認(rèn)為：雖然個(gè)別臨床問題重要，但是不適合應(yīng)用常規(guī)的證據(jù)質(zhì)量評級(jí)的方法來評價(jià)。對于這類問題GDG形成基于專家共識(shí)的推薦意見，即良好實(shí)踐主張（good practice statement，GPS）的方式表達(dá)。

 

GDG通過討論確定了12個(gè)重要的臨床問題，利用人群、干預(yù)、比較、結(jié)果（population，intervention，comparator，outcomes，PICO）格式將8個(gè)問題轉(zhuǎn)化為研究問題，然后開展系統(tǒng)評價(jià)，該指南共制作了8個(gè)系統(tǒng)評價(jià)。10位GDG核心專家與方法學(xué)專家和系統(tǒng)評價(jià)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了3次線上討論，全面回顧和詳細(xì)評估每個(gè)PICO問題的研究證據(jù)，通過討論（為主）和投票（為輔）對推薦意見達(dá)成共識(shí)，初步形成推薦意見。推薦意見初稿通過問卷投票的方式提交給39位專家組成員進(jìn)行審閱和評議，全體GDG就推薦意見及其實(shí)施建議達(dá)成共識(shí)。每1條推薦意見需獲取至少80%的支持票即為通過。

 

三、證據(jù)整合

 

 

 

系統(tǒng)評價(jià)團(tuán)隊(duì)于2022年3月系統(tǒng)全面地檢索了中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普資訊網(wǎng)、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，同時(shí)人工檢索相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)中納入的研究，以及GDG成員進(jìn)一步補(bǔ)充的關(guān)鍵研究（已發(fā)表或未發(fā)表），檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建立之日至2022年10月，以最終確認(rèn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。2023年6月進(jìn)行了最后一次文獻(xiàn)檢索和更新。

 

系統(tǒng)評價(jià)員兩人一組獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩查和數(shù)據(jù)提取，若遇分歧，則由第三位系統(tǒng)評價(jià)員協(xié)助解決。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具（risk of bias tool，1.0版）對納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)［16］；采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入的觀察性研究（隊(duì)列研究）進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)［17］；采用美國國立衛(wèi)生研究院針對自身前后對照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具［18］，對此類研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。

 

默認(rèn)使用RevMan 5.3軟件采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，但針對非對照單臂研究，則使用R 4.0.2軟件（meta包）采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。二分類結(jié)局的效應(yīng)值采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）；連續(xù)性結(jié)局的效應(yīng)值采用均值差（mean deviation，MD）及其95%CI。進(jìn)行薈萃分析前，充分考慮研究間的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，針對不能整合的研究結(jié)果進(jìn)行描述性分析。當(dāng)χ2檢驗(yàn)P<0.1且I2>50%，則認(rèn)為薈萃分析結(jié)果的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需進(jìn)行亞組分析，探索潛在異質(zhì)性的來源。

 

本指南的檢索策略、納入研究篩查流程圖、納入研究基線特征表、數(shù)據(jù)分析結(jié)果-森林圖等相關(guān)具體信息，可登錄網(wǎng)址（http：//www.guidance.org.cn/index.php/guidelinewhoopingcough2024/news/）進(jìn)行查看。

 

四、指南目標(biāo)使用人群

 

 

 

本指南的使用人群是從事百日咳診療相關(guān)的臨床醫(yī)師、微生物實(shí)驗(yàn)室專業(yè)人員和醫(yī)院感染控制專業(yè)人員，以及公共衛(wèi)生領(lǐng)域從事傳染病防控和免疫規(guī)劃的專業(yè)人員。

 

第二部分：指南提出的問題及推薦意見

 

問題1：哪些病例應(yīng)接受百日咳的實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測？

 

 

 

推薦意見1：百日咳疑似病例或者臨床診斷病例應(yīng)盡可能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測，對于百日咳病例的精準(zhǔn)診治和防控以及監(jiān)測具有重要意義；同時(shí)，早期診斷和治療可以提高百日咳的防治效果。（GPS，強(qiáng)推薦）

 

實(shí)施建議：GDG提出以下臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）疑似病例符合以下任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽病例具有以下百日咳典型咳嗽的特征之一：陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽末吸氣相回聲、咳嗽后嘔吐；②嬰幼兒陣發(fā)性痙攣性咳嗽或者呼吸暫停發(fā)作，伴有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多和淋巴細(xì)胞比例增多（高于參考值上限）的病例；③咳嗽≥2周，且不伴發(fā)熱，無其他特定病因可以解釋的病例。（2）臨床診斷病例符合以下任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)符合疑似病例之一，且與實(shí)驗(yàn)室確診病例有明確的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)（與首發(fā)或者繼發(fā)病例發(fā)病間隔5~21 d）；②咳嗽≥2周的病例同時(shí)具有上述3種典型百日咳的咳嗽性狀；③嬰幼兒咳嗽的同時(shí)具有上述3種典型百日咳的咳嗽癥狀，且外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多。

 

文獻(xiàn)回顧：百日咳典型咳嗽癥狀是病例診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。中國CDC（2007年）、WHO（2018年）、美國CDC（2020年）、歐洲CDC（2018年）、澳大利亞衛(wèi)生部（2014年）發(fā)布的百日咳監(jiān)測方案中，都將咳嗽≥2周并伴有陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽末吸氣相回聲、咳嗽后嘔吐癥狀之一作為臨床病例診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一［19-23］。WHO、美國和歐洲CDC及我國均將呼吸暫停發(fā)作作為臨床診斷百日咳病例（主要是嬰兒，美國則不限于嬰兒）的標(biāo)準(zhǔn)之一。但是，以上4種百日咳典型癥狀也見于非百日咳病例中［24-27］。我國近年來報(bào)道的兒童百日咳確診病例中，78.4%~97.9%的患兒表現(xiàn)有陣發(fā)性痙攣性咳嗽，24.7%~60.9%有咳嗽末吸氣相回聲，26.5%~69.2%有咳嗽后嘔吐，28.1%~44.1%（見于小嬰兒）有呼吸暫停［26，28-32］。1項(xiàng)系統(tǒng)綜述的結(jié)果顯示，陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽后嘔吐、咳嗽末吸氣相回聲對于成人和兒童百日咳病例診斷的靈敏度分別為88%和75%、35%和55%、17%和43%，特異度分別為26%和47%、80%和66%、82%和84%［33］。伊朗1項(xiàng)研究顯示，6~14歲學(xué)齡期兒童中，咳嗽≥2周，伴有1種、2種或3種典型百日咳的咳嗽癥狀（WHO病例定義標(biāo)準(zhǔn)）的患兒，PCR確診的靈敏度和特異度分別為95.2%和15.0%、81.0%和60.3%、9.5%和91.2%［24］。

 

歐美、澳大利亞將符合臨床標(biāo)準(zhǔn)且有流行病學(xué)接觸史的病例視為臨床診斷病例，我國則視為疑似病例。2020年美國CDC將咳嗽持續(xù)任意時(shí)間長短、咳嗽具有一種百日咳典型癥狀且接觸過實(shí)驗(yàn)室確診病例的患者也視為臨床診斷病例。國內(nèi)的研究也顯示：咳嗽≥2周并不適合作為百日咳臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。國內(nèi)研究報(bào)道了193例細(xì)菌培養(yǎng)或熒光定量PCR檢測確診的百日咳兒童病例中有151例咳嗽<2周，133例具有至少一種典型百日咳樣咳嗽；另有42例咳嗽>2周，但缺乏典型百日咳的咳嗽癥狀［32］。上海［28］、浙江［30］研究均報(bào)道了咳嗽<2周的病例約占百日咳確診病例的36%。

 

此外，我國2007版百日咳診斷標(biāo)準(zhǔn)將疑似病例同時(shí)有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞比例明顯增高作為臨床診斷的百日咳病例［19］。白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量增多與細(xì)菌分泌的百日咳毒素?cái)?shù)量有關(guān)，一般見于嬰幼兒病例。白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在疾病早期升高，陣發(fā)性咳嗽期達(dá)到峰值，而年長兒、青少年和成人這一特征并不明顯［25，34］。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞明顯增高可以高度提示百日咳，但其臨床診斷價(jià)值與檢測時(shí)機(jī)、病程和患者年齡有關(guān)，而且也可見于非百日咳病例中［35-36］。國內(nèi)上海［28］、重慶［29］、浙江［30］報(bào)道的百日咳病例在確診時(shí)或者住院期間，有34.7%~90.7%的病例有外周血白細(xì)胞增多癥，61.7%~73.7%有淋巴細(xì)胞增多癥。

 

推薦理由：開展實(shí)驗(yàn)室檢測對于病例報(bào)告的準(zhǔn)確性、病例早期診斷、不典型病例診斷尤其是接種過疫苗的兒童、青少年和成人病例很重要。GDG一致建議在我國百日咳病例被大大低估和漏報(bào)的現(xiàn)況下，百日咳疑似病例和臨床診斷病例應(yīng)盡可能在條件具備的醫(yī)院接受實(shí)驗(yàn)室檢測，提高我國百日咳診治和防控水平。早期診斷有助于早期啟始有效的抗感染治療，百日咳患者在發(fā)病7 d內(nèi)接受有效抗菌藥物治療可以減輕咳嗽癥狀［37］、2周內(nèi)尤其是7 d內(nèi)治療可以縮短咳嗽時(shí)間［38］，發(fā)病2周內(nèi)治療可以明顯減少繼發(fā)傳播［37，39-40］，接受敏感抗菌藥物治療可以減少肺炎并發(fā)癥［38］、有可能降低3月齡以下小嬰兒百日咳病例的病死率［41］。

 

問題2：推薦臨床采用哪些實(shí)驗(yàn)室診斷方法用于確診百日咳病例？

 

 

 

推薦意見2：符合以下任意一項(xiàng)病原學(xué)或者血清學(xué)檢測結(jié)果，即可確診百日咳：（1）從呼吸道標(biāo)本中分離出百日咳鮑特菌；（2）從呼吸道標(biāo)本檢測出百日咳鮑特菌核酸；（3）單份百日咳毒素（Pertussis toxin，PT）IgG抗體濃度（滴度）大于說明書用于診斷急性感染的推薦閾值，適用于接種含百日咳成分疫苗1年后的兒童、青少年和成人病例；（4）恢復(fù)期血清PT-IgG水平比急性期≥4倍，適用回顧性診斷。（GPS，強(qiáng)推薦）

 

實(shí)施建議：有條件的醫(yī)院盡可能常規(guī)開展百日咳鮑特菌的PCR檢測和（或）細(xì)菌培養(yǎng)，加強(qiáng)百日咳病例的早期診斷和治療。PCR檢測快速，靈敏度、特異度和陰性預(yù)測值均較高，操作更簡便，而且適用于接受抗菌藥物治療的患者，應(yīng)優(yōu)先在二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣應(yīng)用。細(xì)菌培養(yǎng)條件要求高、操作繁瑣且耗時(shí)較長、敏感度較低、對微生物實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)有特殊要求，不能滿足百日咳臨床快速診斷需求，但特異度、陽性預(yù)測值高，可以獲得藥敏結(jié)果，指導(dǎo)抗菌藥物合理選用。血清學(xué)抗體檢測結(jié)果用于確診時(shí)，需要考慮病程以及個(gè)體疫苗接種時(shí)間的影響，用于診斷急性感染的閾值范圍需要標(biāo)準(zhǔn)化，在臨床實(shí)際操作中，恢復(fù)期血清很難采到雙份血清，也無法及時(shí)診斷百日咳，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值不及病原學(xué)檢測。

 

文獻(xiàn)回顧：2項(xiàng)中國研究，其中北京的研究基于406例符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的百日咳患兒的檢測結(jié)果分析顯示，細(xì)菌培養(yǎng)和熒光定量PCR檢測的靈敏度分別為27.1%和51.5%，特異度分別為79.0%和59.0%［32］。河北的研究基于94例符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的百日咳患兒的檢測結(jié)果分析顯示，細(xì)菌培養(yǎng)和PCR檢測的敏感度分別為61.70%和 86.17%，特異度分別為92.96%和71.83%；不符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的71例患兒中，5例細(xì)菌培養(yǎng)陽性，20例PCR陽性［42］。WHO、美國CDC和歐洲CDC均將從咳嗽患者臨床標(biāo)本中分離出百日咳鮑特菌或PCR檢測出百日咳鮑特菌作為百日咳的實(shí)驗(yàn)室確診依據(jù)［20，43-44］。

 

WHO［20］和歐洲CDC［44］還將血清PT抗體檢測作為確診百日咳的依據(jù)，但是有一定條件的限制。WHO推薦血清PT-IgG升高可用于確診百日咳，但是適用于≥11歲且1年內(nèi)未接種過百日咳疫苗的患者，同時(shí)還強(qiáng)調(diào)PT-IgG抗體的單次測定需要使用WHO百日咳人血清標(biāo)準(zhǔn)品（06/140）和WHO百日咳抗血清標(biāo)準(zhǔn)品（06/142）進(jìn)行標(biāo)定。歐洲CDC也建議將血清學(xué)方法檢測PT-IgG水平用于百日咳的實(shí)驗(yàn)室診斷，對于咳嗽≥2~3周的百日咳病例診斷最有效，尤其對于年長兒、青少年和成人更為適用［44］。一般采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）或多重免疫測定法（multiplex immunoassays，MIA），PT-IgG抗體水平為100 U/ml或125 U/ml可作為1年內(nèi)近期感染的臨界值，介于50~100 U/ml可作為過去幾年內(nèi)感染的臨界值。丹麥、荷蘭和英國等研究表明，血清PT-IgG抗體單次臨界值在60~75 U/ml時(shí)，診斷百日咳現(xiàn)癥感染的靈敏度和特異度最佳［44］。我國天津1項(xiàng)研究顯示，260例臨床診斷的百日咳病例同時(shí)采集了鼻咽拭子和血標(biāo)本，鼻咽拭子PCR陽性率為50.76%；血清PT-IgG陽性率為58.46%（PT-IgG濃度>80 U/ml者為近期感染，>30 U/ml為陽性；PT-IgM濃度>14 U/ml為陽性），陽性病例的病程［M（Q1，Q3）］為21（15，30）d，血清PT-IgM陽性率為17.59%，陽性病例的病程為6（5，16）d；血清PT-IgG抗體和鼻咽拭子PCR核酸檢測的一致率為20%［45］。

 

WHO［20］和美國CDC［43］推薦，咳嗽2周以內(nèi)的患者，實(shí)驗(yàn)室診斷首選細(xì)菌培養(yǎng)法（最好于抗菌藥物使用前檢測，檢出率可達(dá)60%）和PCR法；盡管PCR法對咳嗽3周之后的患者的檢出率開始下降，但對于咳嗽2~4周的患者，仍首選PCR法，輔以血清學(xué)方法?？人?~12周的患者，首選血清學(xué)方法，主要檢測血清PT-IgG抗體。血清學(xué)方法對于嬰兒及1年內(nèi)接種過含百日咳成分疫苗的病例檢測意義不大，不能區(qū)分嬰兒體內(nèi)的母傳抗體和接種疫苗誘導(dǎo)的抗體，推薦適用于3歲以上兒童（1年內(nèi)未接種過含百日咳成分疫苗）、青少年和成人病例。

 

推薦理由：基于國際權(quán)威組織制訂的百日咳實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)研究，PCR核酸檢測用于百日咳診斷的靈敏度高且快速，在醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室容易開展。因此，GDG一致認(rèn)為我國應(yīng)將PCR核酸檢測和百日咳鮑特菌培養(yǎng)用于百日咳病例的實(shí)驗(yàn)室確診。血清抗體檢測不能區(qū)分母傳抗體、近期疫苗接種或者既往感染產(chǎn)生的抗體，臨床需要結(jié)合病例的臨床癥狀和病程、疫苗接種史進(jìn)行專業(yè)分析解讀，雙份血清抗體檢測不能滿足百日咳及時(shí)診斷的需要，同時(shí)不能區(qū)分近期疫苗接種產(chǎn)生的抗體滴度升高，因此血清學(xué)診斷在臨床實(shí)際應(yīng)用中受限，不作為優(yōu)先推薦。

 

問題3：如何采集呼吸道標(biāo)本用于檢測百日咳鮑特菌？

 

 

 

推薦意見3：采集呼吸道標(biāo)本檢測百日咳鮑特菌，優(yōu)先推薦采集鼻咽拭子，其次鼻咽吸取液。（GPS，強(qiáng)推薦）

 

實(shí)施建議：（1）對于鼻咽拭子，推薦使用滌綸、人造絲或者植絨拭子。若用于細(xì)菌培養(yǎng)，如果不能立即接種平板，則將鼻咽拭子置于Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基中，保存溫度為2~8 ℃，應(yīng)在24 h內(nèi)運(yùn)送至實(shí)驗(yàn)室；若僅用于PCR檢測，則將鼻咽拭子置于無菌容器中（干或者含通用轉(zhuǎn)運(yùn)液），凍存于-20 ℃及以下溫度。（2）對于鼻咽吸取液，無菌吸取至少0.5 ml樣品于防滲漏的無菌塑料管中，若72 h內(nèi)可運(yùn)送至實(shí)驗(yàn)室，則置于2~8 ℃保存，否則凍存于-20 ℃及以下的溫度。

 

文獻(xiàn)回顧：有2項(xiàng)研究探討了呼吸道標(biāo)本種類對百日咳鮑特菌的分離培養(yǎng)的影響：1項(xiàng)美國研究顯示，鼻咽拭子的百日咳鮑特菌分離陽性率為95%，而咽拭子的陽性率僅為44%（相應(yīng)的鼻咽拭子皆為陽性）［46］；另1項(xiàng)克羅地亞的研究顯示，鼻咽拭子和鼻咽吸取液的百日咳鮑特菌分離陽性率皆為73.9%，而咽拭子僅為17.0%（相應(yīng)的鼻咽拭子皆為陽性）［47］。有1項(xiàng)研究專門探討了不同材料的拭子（藻酸鈣、滌綸和植絨）采集鼻咽部樣品后對百日咳鮑特菌的分離培養(yǎng)和PCR的影響，發(fā)現(xiàn)藻酸鈣拭子會(huì)抑制PCR反應(yīng)，而3種材料的拭子都可用于百日咳鮑特菌的分離培養(yǎng)，并發(fā)現(xiàn)含炭的Amies運(yùn)送液效果差［48］。1項(xiàng)研究比較不同運(yùn)輸溫度（分別為-20、4、25和35 ℃）和運(yùn)輸介質(zhì)［Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基、Regan-Lowe及半強(qiáng)度瓊脂運(yùn)送培養(yǎng)基、添加α-酮戊二酸、林可霉素和山莨菪堿的緩沖炭酵母提取物瓊脂（BCYEαLA）運(yùn)送培養(yǎng)基］對百日咳鮑特菌存活情況的影響，結(jié)果顯示4 ℃時(shí)使用Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基運(yùn)輸百日咳鮑特菌存活率最高［49］。另1項(xiàng)研究顯示，與4和-20 ℃相比，存儲(chǔ)于-70 ℃懸浮液中的百日咳鮑特菌存活率更高［50］。

 

WHO關(guān)于百日咳（2018版）采樣標(biāo)本的推薦：咳嗽4周內(nèi)，使用無菌的滌綸、人造絲或植絨拭子盡量采集雙份鼻咽拭子（可使用鼻咽吸取液），一份用于細(xì)菌培養(yǎng)，另一份用于PCR檢測。用于培養(yǎng)者需立即接種平板或者將鼻咽拭子放入Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基中（勿使用Amies或者通用運(yùn)送液），室溫放置，于24 h內(nèi)送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行接種；僅用于PCR檢測者則將鼻咽拭子置于無菌容器中（干或含通用轉(zhuǎn)運(yùn)液）轉(zhuǎn)運(yùn)至實(shí)驗(yàn)室；咳嗽4~12周內(nèi)，則收集血清標(biāo)本，用于抗體的檢測［20］。美國CDC推薦：使用滌綸、人造絲或者植絨拭子，無菌采集鼻咽拭子后，若用于細(xì)菌培養(yǎng)，置于Regan-Lowe運(yùn)送培養(yǎng)基或含炭的Amies運(yùn)送管中，保存溫度為2~8 ℃，并于24~72 h內(nèi)運(yùn)送；若僅用于PCR檢測，則將鼻咽拭子置于無菌容器中（干或者含通用轉(zhuǎn)運(yùn)液），置于-20 ℃及以下凍存［51］。對于鼻咽吸取液，無菌吸取至少0.5 ml樣品，置于防滲漏的無菌塑料管中，2~8 ℃保存，在72 h內(nèi)運(yùn)送至實(shí)驗(yàn)室，否則于-20 ℃及以下凍存。

 

推薦理由：GDG推薦采集鼻咽拭子和鼻咽洗液用于百日咳鮑特菌檢測，鼻咽拭子采集方便，優(yōu)先推薦。鼻咽拭子用滌綸、人造絲或植絨拭子，與WHO和美國CDC推薦相一致，標(biāo)本保存溫度以美國CDC為準(zhǔn)，因?yàn)槠渫扑]與大多數(shù)的研究結(jié)果一致。

 

問題4：阿奇霉素用于經(jīng)驗(yàn)治療百日咳是否優(yōu)于紅霉素或克拉霉素？

 

 

 

推薦意見4：在百日咳經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)，相對于紅霉素和克拉霉素，GDG建議優(yōu)先選用阿奇霉素。（低把握度證據(jù)，弱推薦）

 

實(shí)施建議：（1）經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)充分考慮到當(dāng)?shù)亓餍械陌偃湛弱U特菌的耐藥趨勢，已有的研究證據(jù)均基于臨床分離菌株對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的前提。從我國百日咳患者體內(nèi)分離的百日咳鮑特菌菌株對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率已高達(dá)70%~100%［52-53］。國內(nèi)1項(xiàng)研究顯示，61例細(xì)菌培養(yǎng)陽性的百日咳患兒接受大環(huán)內(nèi)酯藥物治療（接受紅霉素治療的有50例，療程14 d；接受阿奇霉素治療的有11例，初始治療5 d后停藥4 d，再序貫治療3~5 d），對于大環(huán)內(nèi)酯類敏感菌（30株）和耐藥菌（31株）感染的百日咳患兒，治療后7 d細(xì)菌清除率分別為33.3%和3.2%；治療后14 d細(xì)菌清除率分別為80.0%和22.6%［54］。因此，建議有條件的醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物治療前后開展百日咳鮑特菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)檢測，若分離株對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥，或者流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例的分離株明確對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥，不推薦選用任何一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物?？紤]到抗菌藥物治療的重要目標(biāo)之一是清除細(xì)菌，減少繼發(fā)傳播［55,?56］，因此，阿奇霉素治療敏感菌的療程需結(jié)合治療5 d后細(xì)菌培養(yǎng)復(fù)查的結(jié)果，以決定是否需要第2個(gè)療程序貫治療，從而達(dá)到細(xì)菌清除的目標(biāo)。（2）阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素的治療劑量和療程參照國家衛(wèi)健委印發(fā)的《百日咳診療方案（2023版）》［57］。

 

證據(jù)總結(jié)：共納入1項(xiàng)RCT研究［58］、1項(xiàng)非RCT研究［59］。1項(xiàng)RCT研究納入477例美國和加拿大百日咳病例（114例細(xì)菌培養(yǎng)確診為百日咳，52例經(jīng)PCR和血清學(xué)檢查確診為百日咳，311例符合百日咳疑似病例的定義），年齡6個(gè)月~16歲，干預(yù)組239例使用阿奇霉素進(jìn)行治療（第1天口服，劑量為10 mg·kg-1·d-1；第2~5天口服，劑量為5 mg·kg-1·d-1，療程共5 d），對照組238例使用紅霉素進(jìn)行治療（口服，劑量為40 mg·kg-1·d-1，療程共10 d）。結(jié)果顯示，兩組在治療結(jié)束時(shí)，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性的患兒體內(nèi)細(xì)菌均得以清除，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=106，RR=1，95%CI：0.96~1.04，低把握度證據(jù)）；治療結(jié)束1周后，兩組細(xì)菌復(fù)陽率為0（95%CI：0~7%）。實(shí)驗(yàn)室確診的病例在治療結(jié)束后，患兒咳嗽相關(guān)癥狀的患病率均有所下降，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)組和對照組的陣發(fā)性痙攣性咳嗽癥狀發(fā)生率分別為67.5%和66.3%（n=106，RR=1.03，95%CI：0.79~1.34，低把握度證據(jù)），嘔吐發(fā)生率分別為30.0%和24.4%（n=106，RR=1.23，95%CI：0.66~2.30，低把握度證據(jù)），呼吸暫停/發(fā)紺發(fā)生率分別為28.8%和25.6%（n=106，RR=1.07，95%CI：0.58~1.99，低把握度證據(jù)），痙攣性咳嗽發(fā)生率分別為41.3%和48.8%（n=106，RR=0.85，95%CI：0.56~1.29，低把握度證據(jù)）。阿奇霉素組不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于紅霉素組（RR=0.38；95%CI：0.19~0.75），其中胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)減低54%（n=477，RR=0.46，95%CI：0.34~0.62，中等把握度證據(jù)）。阿奇霉素治療組的服藥依從性優(yōu)于紅霉素組，兩組患兒完成所有治療劑量的比例分別為90%和50%［58］。

 

1項(xiàng)日本非RCT研究納入17例確診病例，年齡0~13歲（<1歲的有10例），8例接受阿奇霉素治療［口服，10 mg·kg-1·d-1，療程5 d，發(fā)病后（14.1±3.3）d開始用藥］，9例接受克拉霉素治療［口服，10 mg·kg-1·d-1，療程7 d，發(fā)病后（11.8±7.2）d開始用藥］，每例患者與既往紅霉素治療（口服，40~50 mg·kg-1·d-1，療程14 d）的對照組進(jìn)行1∶2匹配（按照年齡、性別、疫苗免疫史、服藥時(shí)病程），結(jié)果顯示：治療結(jié)束1周后，阿奇霉素組和紅霉素組的細(xì)菌清除率分別為100%和81%，克拉霉素組和紅霉素組的細(xì)菌清除率分別為100%和89%，而且治療2周后均無細(xì)菌復(fù)陽，紅霉素組在治療2周后均未檢測到細(xì)菌［59］。該研究顯示，百日咳患兒接受5 d阿奇霉素或7 d克拉霉素治療的預(yù)期效果等效于甚至優(yōu)于14 d紅霉素治療。

 

其他因素：阿奇霉素在中國的臨床應(yīng)用范圍較廣，雖然缺少阿奇霉素和克拉霉素的對照研究，但由于其半衰期長、療程短，且胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)低，患兒服藥依從性好，從家長和患兒的接受度、服藥依從性考慮，阿奇霉素優(yōu)于紅霉素和克拉霉素，尤其是中國兒科醫(yī)師和患兒家長更傾向于選擇阿奇霉素（專家意見）。雖然未納入經(jīng)濟(jì)成本效益的比較，但從全療程治療費(fèi)用和服藥不良反應(yīng)相關(guān)的額外就診來看，和對照組相比，阿奇霉素治療組對醫(yī)療資源的消耗可能更低（專家意見）。此外，阿奇霉素優(yōu)先推薦應(yīng)用于新生兒，克拉霉素不推薦應(yīng)用于新生兒［55］。

 

推薦理由：GDG根據(jù)臨床研究證據(jù)分析認(rèn)為阿奇霉素組療程短，不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，在療效相當(dāng)?shù)那疤嵯卤燃t霉素和克拉霉素更有優(yōu)勢，尤其為患兒帶來的獲益更明顯。此外，阿奇霉素在中國的應(yīng)用范圍較廣、可接受度以及患兒服藥依從性均可能更優(yōu)。綜合分析，GDG認(rèn)為阿奇霉素的臨床應(yīng)用比其他對照藥物更具優(yōu)勢。

 

問題5：對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者，或者大環(huán)內(nèi)酯類藥物經(jīng)驗(yàn)性治療無效的患者，如何選擇和推薦抗菌藥物？

 

 

 

推薦意見5：（1）對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者，或者大環(huán)內(nèi)酯類藥物經(jīng)驗(yàn)性治療無效的患者，2月齡以上兒童和成人首選復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑（磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑+甲氧芐啶）治療（低把握度證據(jù)，強(qiáng)推薦）；2月齡及以下嬰兒建議選用頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦治療，左氧氟沙星可以作為成人患者的替代選擇。（極低把握度證據(jù)，有條件推薦）

 

（2）復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑的治療劑量和療程參照國家衛(wèi)生健康委印發(fā)的《百日咳診療方案（2023版）》［57］：≥2月齡兒童，磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑每次20 mg/kg，甲氧芐啶每次4 mg/kg；成人磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑800 mg/次，甲氧芐啶160 mg/次，1次/（12 h），療程均為14 d。其他替代抗菌藥物的劑量按照藥物說明書的常規(guī)推薦劑量，療程10~14 d。

 

實(shí)施建議：（1）復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑可引起肝、腎功能損害，治療期間或結(jié)束后，監(jiān)測尿常規(guī)及肝、腎功能，服藥期間多飲水，以防結(jié)晶尿的發(fā)生，必要時(shí)可服用堿化尿液的藥物。同時(shí)需注意是否誘發(fā)粒細(xì)胞減少、血小板減少，注意監(jiān)測外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)。（2）注意復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑的禁忌證，包括：對磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑與甲氧芐啶過敏者、巨幼紅細(xì)胞性貧血患者、妊娠期及哺乳期婦女、<2個(gè)月的嬰兒、重度肝、腎功能損害者。（3）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者慎用，大劑量使用可能誘發(fā)溶血［60］。

 

證據(jù)總結(jié)：共納入1項(xiàng)RCT研究和4項(xiàng)觀察性研究［54，61-64］。1項(xiàng)尼日利亞RCT研究比較了44例確診為百日咳的患兒（年齡0~10歲）分別接受復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑和四環(huán)素治療7 d后的效果，結(jié)果顯示：與使用四環(huán)素的患兒相比，每1 000例接受復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑治療的患兒中，癥狀改善（n=66，RR=1.13，95%CI：0.70~1.83）的患兒可能平均增加61例（95%CI：減少141例~增加391例）；每1 000例接受復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑治療的患者中，癥狀惡化（n=66，RR=0.53，95%CI：0.10~2.70）的患兒可能平均減少55例（95%CI：減少106例~增加200例）；若陣咳發(fā)作7 d內(nèi)用藥，每1 000例接受復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑治療的患兒中，可能平均減少66例（95%CI：減少129例~增加276例）癥狀惡化（n=47，RR=0.54，95%CI：0.10~2.93）的患兒；每1 000例接受復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑治療的患兒中可能平均增加194例（95%CI：減少76例~增加709例）癥狀改善（n=47，RR=1.51，95%CI：0.80~2.86）的患兒［61］。以上結(jié)果均來自低把握度證據(jù)。

 

其他文獻(xiàn)回顧：1項(xiàng)美國研究比較了50例百日咳確診患兒（年齡2月齡~9歲，平均17月齡）在痙攣性咳嗽期接受氨芐西林、氯霉素、土霉素、紅霉素（口服至少7 d）和不接受治療的效果（每組入組觀察10例病例），這4種藥物在體外對百日咳鮑特菌具有抗菌活性，其中紅霉素優(yōu)于其他抗菌藥物。結(jié)果顯示：4種抗菌藥物對百日咳患兒的病程影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，紅霉素、土霉素、氯霉素治療組患兒細(xì)菌培養(yǎng)持續(xù)陽性的平均時(shí)長分別為0.6、2.7和3.4 d；其中2例接受氯霉素治療的患兒、1例接受紅霉素治療的患兒和1例接受土霉素治療的患兒，在停藥后1~7 d內(nèi)細(xì)菌培養(yǎng)復(fù)陽，未治療組和氨芐西林治療組患兒細(xì)菌培養(yǎng)持續(xù)陽性平均時(shí)長分別為11.3和17.8 d［62］。

 

1項(xiàng)德國研究比較了55例（年齡9月齡~11歲，平均3歲）細(xì)菌培養(yǎng)確診為百日咳的患兒接受紅霉素（28例）和復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑（27例）治療2周的效果。結(jié)果顯示：紅霉素治療組和復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑治療組的細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率分別為100.0%和96.3%（1例未轉(zhuǎn)陰性的患兒嘔吐明顯，可能影響藥物療效），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［63］。

 

2項(xiàng)中國研究比較了百日咳確診患兒接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物和β-內(nèi)酰胺類藥物治療2周的療效。其中1項(xiàng)回顧性研究分析了2016年浙江地區(qū)126例百日咳患兒（≤6月齡的患兒占69.8%），在咳嗽癥狀持續(xù)第3~60（17.1±10.3）d時(shí)分離出百日咳鮑特菌。98例（72.1%）患兒在細(xì)菌培養(yǎng)前已接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，藥敏結(jié)果顯示95株（75.4%）對大環(huán)內(nèi)酯類藥物高度耐藥［最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）很高，50% MIC（MIC50）和90% MIC（MIC90）均>256 mg/L］，復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑、氨芐西林、氨芐西林舒巴坦、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林或哌拉西林他唑巴坦的MIC90分別為0.38、0.25、0.19、12.00、0.19、0.05和<0.02 mg/L。在僅使用頭孢哌酮舒巴坦（n=21）或哌拉西林他唑巴坦（n=11）一種抗菌藥物治療的患兒中，93.8%（30/32）的患兒臨床癥狀改善；96.0%（24/25）的患兒在治療2周后復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。在使用紅霉素（n=9）或阿奇霉素（n=6）治療的患兒中，86.7%（13/15）的患兒臨床癥狀改善，50.0%（4/8）的患兒在治療2周后復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)為陰性［64］。該研究組的另1項(xiàng)研究又進(jìn)一步比較了大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的敏感株和耐藥株的療效，療程均為14 d。對于大環(huán)內(nèi)酯類敏感株，大環(huán)內(nèi)酯類的細(xì)菌清除率（30例）高于β-內(nèi)酰胺類（17例），治療14 d后鼻咽部細(xì)菌清除率分別80.0%和58.8%；出院后7 d鼻咽部細(xì)菌清除率分別96.7%和70.6%。對于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥株，大環(huán)內(nèi)酯類的細(xì)菌清除率（31例）低于β-內(nèi)酰胺類（47例），治療14 d后鼻咽部細(xì)菌清除率分別為22.6%和72.3%；出院后7 d鼻咽部細(xì)菌清除率分別為74.2%和95.7%?？傮w上，大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類藥物治療組病例在治療2周后臨床好轉(zhuǎn)率分別為77.0%和82.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.42）［54］。

 

其他考慮：近年來我國百日咳鮑特菌臨床分離株對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，對復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑（MIC90：0.3 mg/L）均敏感［28，30，54，64-65］。研究顯示復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑治療百日咳的療效、細(xì)菌清除率與紅霉素的療效相當(dāng)［61，63］，因此，優(yōu)先推薦復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥株感染的百日咳病例，作為我國2月齡以上兒童和成人百日咳經(jīng)驗(yàn)治療的一線選擇。此外我國多地臨床研究數(shù)據(jù)顯示：臨床分離的百日咳鮑特菌對氨芐西林（MIC90：0.25~0.75 mg/L）、慶大霉素（MIC90：1.5 mg/L）、左氧氟沙星（MIC90：0.5 mg/L）、哌拉西林（MIC90：<0.016 mg/L）、頭孢哌酮舒巴坦（MIC90：0.047 mg/L）、氨芐西林舒巴坦（MIC90：0.19 mg/L）、頭孢他啶（MIC90：0.19 mg/L）、頭孢曲松（MIC90：0.094~0.190 mg/L）的MIC值與敏感的紅霉素、復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑相似，提示體外敏感［30，64-65］；現(xiàn)有的臨床觀察性研究顯示：哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦治療國內(nèi)百日咳患兒的療效優(yōu)于紅霉素和阿奇霉素［30，54，64］。國外早期研究未顯示氨芐西林治療百日咳患兒在細(xì)菌清除方面的獲益［62］。因此，對于慎用或禁用復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑的病例，如2月齡以下、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、嚴(yán)重過敏反應(yīng)、腎損傷的患兒，推薦選擇哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦作為替代治療。對于成人患者，雖然缺乏臨床療效評價(jià)數(shù)據(jù)，但是根據(jù)國內(nèi)體外藥敏數(shù)據(jù)顯示，左氧氟沙星對于百日咳鮑特菌敏感，可作為替代選擇。

 

推薦理由：對于治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的百日咳病例，現(xiàn)有研究證據(jù)相對匱乏，證據(jù)體質(zhì)量低。有限的數(shù)據(jù)顯示，相較于四環(huán)素，復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑的療效可能稍有優(yōu)勢；大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類藥物療效可能相當(dāng)。結(jié)合我國大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高的現(xiàn)狀，GDG認(rèn)為對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者，2月齡以上兒童和成人應(yīng)首選復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑；2月齡以下嬰兒可以選用頭孢哌酮舒巴坦或者哌拉西林他唑巴坦。今后需要開展高質(zhì)量的研究進(jìn)一步評價(jià)體外敏感的抗菌藥物治療百日咳患者的臨床療效。

 

問題6：重癥百日咳患兒若伴有高白細(xì)胞血癥，是否推薦白細(xì)胞去除術(shù)（換血療法或者白細(xì)胞單采）進(jìn)行治療？

 

 

 

推薦意見6：對伴有高白細(xì)胞血癥的重癥百日咳患兒，不建議常規(guī)進(jìn)行白細(xì)胞去除術(shù)治療。但是對于重癥百日咳嬰兒，若外周血白細(xì)胞≥50×109/L，或者白細(xì)胞≥30×109/L且進(jìn)行性升高伴病情加重，出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓或者心、肺功能不全，根據(jù)患兒具體情況和醫(yī)師判斷，在醫(yī)患共同決策的基礎(chǔ)上可以考慮在并發(fā)肺動(dòng)脈高壓或者心、肺衰竭早期啟動(dòng)白細(xì)胞去除術(shù)治療。（極低把握度證據(jù)，有條件推薦）

 

實(shí)施建議：白細(xì)胞去除術(shù)治療高白細(xì)胞血癥的百日咳病例均為新生兒和嬰兒，建議該療法適用于嬰兒，盡可能在患兒尚未發(fā)生心、肺功能衰竭時(shí)啟動(dòng)該療法，可能獲益。該療法的實(shí)施需要考慮當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)技能。

 

證據(jù)總結(jié)：共納入2項(xiàng)隊(duì)列研究，納入對象為實(shí)驗(yàn)室確診的重癥百日咳患兒，外周血白細(xì)胞值均>50×109/L。中國研究納入72例患兒（發(fā)病年齡12 d~5.6歲），17例換血組患兒中有7例（41.2%）死亡，55例非換血組中死亡5例（9.1%），換血組病死率高于非換血組（P=0.006）［66］。美國研究納入25例收入兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的危重癥患兒［中位年齡49 d（<1周~38周），3月齡以下患兒占83%）］，外周血白細(xì)胞值均>50×109/L，其中13例干預(yù)組（包括12例換血療法，1例白細(xì)胞去除術(shù)）中有5例死亡，12例未干預(yù)組中有3例死亡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）［67］。

 

觀察性研究數(shù)據(jù)顯示換血組比未換血組的死亡風(fēng)險(xiǎn)有輕微升高（n=97，率差=0.26，95%CI：0.06~0.46），平均每1 000例增加219例患者死亡（95%CI：增加41例~增加592例，極低把握度證據(jù)）。由于2項(xiàng)觀察性研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，因此GDG對上述組間差異把握度極低?；颊叩囊恍┡R床指標(biāo)的基線風(fēng)險(xiǎn)可能不同，例如病情更加嚴(yán)重、病死風(fēng)險(xiǎn)更高的患者入選換血組的可能性更大，因此換血組所顯示的治療效果不一定是干預(yù)措施的直接后果。

 

其他因素：重癥百日咳患兒伴有高白細(xì)胞血癥是死亡的危險(xiǎn)因素，近10多年國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道伴有高白細(xì)胞血癥的重癥百日咳患兒的病死率在10%~50%［66-69］。美國1項(xiàng)研究回顧性研究分析了1998至2014年因百日咳住院的236例、年齡<120 d的嬰兒（53例死亡，183例存活），結(jié)果顯示：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L的危重癥患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高（OR=199.5，95%CI：26.6~1 495.8）［41］；國內(nèi)1項(xiàng)研究顯示重癥百日咳患兒外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L的死亡校正風(fēng)險(xiǎn)比為63.708（95%CI：3.574~1 135.674）［31］。美國研究對ICU收治的127例危重癥百日咳患兒（中位年齡49 d，<3月齡的患兒占比83%）的分析顯示，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L的患兒的相對死亡風(fēng)險(xiǎn)是白細(xì)胞計(jì)數(shù)<50×109/L的患兒的9.8倍（95%CI：2.8~34.3）［67］。百日咳死亡病例的嬰兒肺組織病理結(jié)果顯示，肺小動(dòng)脈、靜脈和淋巴管腔內(nèi)有大量白細(xì)胞聚集，這些患兒均有高白細(xì)胞血癥（13例死亡患兒的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍：34.6×109/L~117.6×109/L，其中11例患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L），白細(xì)胞大量聚集可引起肺血管阻力增加，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和血流動(dòng)力學(xué)衰竭，最終患兒可因低氧血癥和難治性休克而死亡［34，70］；其次，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高可使血液黏度增高。故換血療法可以降低外周血白細(xì)胞。

 

作為一種治療新生兒嚴(yán)重高膽紅素血癥的方法，換血療法的安全性較好，在治療伴高白細(xì)胞血癥的危重癥百日咳患兒的臨床實(shí)踐中受到一定關(guān)注。白細(xì)胞單采對于操作和設(shè)施要求較高，對體重<6 kg的嬰兒來說，具有較大的實(shí)施難度，并可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，并非臨床常規(guī)開展的技術(shù)。白細(xì)胞去除術(shù)可增加衛(wèi)生資源的消耗，直接治療費(fèi)用較高，目前尚無證據(jù)證明該療法的成本效果狀況。

 

GDG根據(jù)經(jīng)驗(yàn)反饋，認(rèn)為白細(xì)胞去除術(shù)的利弊平衡存在較大的不確定性，患兒家長的接受治療意愿也不一致，并且該療法的實(shí)施對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)水平要求較高，會(huì)導(dǎo)致其臨床可及性和及時(shí)實(shí)施性較差。此外，起始治療的時(shí)機(jī)很可能與預(yù)后有關(guān)，1項(xiàng)基于接受換血療法或者白細(xì)胞過濾治療的10例百日咳死亡患兒的病例系列分析發(fā)現(xiàn)，5例死亡病例均伴有肺動(dòng)脈高壓、低血壓/休克和肺炎，4例并發(fā)臟器功能衰竭，而5例存活病例未并發(fā)低血壓/休克和臟器功能衰竭［69］。因此，GDG認(rèn)為換血療法應(yīng)在患兒臟器功能衰竭前或者休克/低血壓發(fā)生時(shí)即刻進(jìn)行，可能臨床獲益。

 

推薦理由：2004至2017年國內(nèi)外文獻(xiàn)累計(jì)報(bào)道56例接受換血療法的重癥百日咳患兒（年齡：15 d~17月齡；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍：45×109/L~135.4×109/L）的總病死率高達(dá)32.1%［71］。目前基于觀察性研究的證據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，GDG對研究結(jié)果所顯示的療效和安全性的把握度低?，F(xiàn)有證據(jù)不確定換血療法相關(guān)的臨床獲益，甚至病死風(fēng)險(xiǎn)有升高的可能性。結(jié)合換血療法的治療成本、可及性、可接受度等方面，GDG認(rèn)為若重癥百日咳患兒伴有高白細(xì)胞血癥（白細(xì)胞至少>30×109/L）而無并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，使用換血療法很可能是弊大于利。盡管換血療法的治療效果不太確定，但是對于重癥嬰幼兒百日咳病例，當(dāng)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L，或者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L伴有肺動(dòng)脈高壓，醫(yī)師可以根據(jù)患兒的具體情況、疾病進(jìn)展、現(xiàn)有的醫(yī)療資源等進(jìn)行專業(yè)判斷，實(shí)施干預(yù)方案。

 

問題7：是否推薦百日咳患者接受全身激素治療？

 

 

 

推薦意見7：典型百日咳患者在陣發(fā)性痙攣性咳嗽期或伴有反復(fù)窒息發(fā)作期，可接受短程全身激素治療。（低把握度證據(jù)，有條件推薦）

 

實(shí)施建議：（1）建議全身激素治療的療程不超過7~10 d，潑尼松0.5~2.0 mg·kg-1·d-1，其他激素的使用劑量可以參照潑尼松使用劑量進(jìn)行換算，但最大量不超過40 mg/d。（2）由于全身激素治療可能會(huì)引起外周血白細(xì)胞增多，白細(xì)胞顯著增高（≥30×109/L）有可能誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓和心/肺功能不全。因此，對于重癥百日咳患兒，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)已經(jīng)明顯升高有并發(fā)肺動(dòng)脈高壓、心/肺功能不全高風(fēng)險(xiǎn)或需要接受呼吸機(jī)治療（白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥30×109/L并在24 h內(nèi)升高50%可能需要白細(xì)胞去除干預(yù)）［72］，不推薦使用全身激素治療，可以嘗試霧化激素吸入治療。（3）需要接受呼吸機(jī)治療的患者不推薦激素治療。

 

證據(jù)總結(jié)：納入1項(xiàng)RCT研究和3項(xiàng)非RCT研究。1項(xiàng)新西蘭的RCT研究納入11例臨床診斷的百日咳患兒，年齡均<6月齡，均無并發(fā)癥，7例激素組給予地塞米松（0.3 mg·kg-1·d-1，連用4 d），4例對照組給予安慰劑治療，2組均接受紅霉素治療（40 mg·kg-1·d-1，連用14 d）［73］；1項(xiàng)意大利的非RCT研究納入11例百日咳患兒，7例［年齡（2.5±2.1）歲］接受倍他米松治療（0.08 mg·kg-1·d-1，3次/d，連用10 d），4例［年齡（6.2±2.7）歲］接受安慰劑治療［74］；1項(xiàng)中國的非RCT研究納入70例重癥百日咳伴有窒息的患兒（年齡26 d~7個(gè)月），住院治療前病程<3周，對照組使用紅霉素、慶大霉素或氨芐青霉素治療，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用靜脈滴注氫化可的松（8~10 mg·kg-1·d-1）或氟美松（0.25~0.50 mg·kg-1·d-1），3~5 d后減量，7~9 d停用［75］。1項(xiàng)希臘的非RCT研究納入137例百日咳患兒（年齡15 d~3歲，無論疾病嚴(yán)重程度），住院前平均病程<2周，在痙攣性咳嗽第1周，67例對照組僅使用紅霉素（40 mg·kg-1·d-1，連用10 d）治療，70例治療組使用紅霉素聯(lián)合氫化可的松（第1~2天：30 mg·kg-1·d-1，然后逐漸減量，第7~8天停用）治療［76］。

 

上述4項(xiàng)研究顯示，與不使用糖皮質(zhì)激素組相比，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素組的患兒癥狀持續(xù)時(shí)間有所減少，如窒息持續(xù)時(shí)間減少6 d（n=70，MD=-6，95%CI：-7.65~4.35，低把握度證據(jù)）［75］，咳嗽持續(xù)時(shí)間減少8.67 d（n=207，MD=-8.67，95%CI：-10.11~-7.23，極低把握度證據(jù)）［75,?76］，百日咳癥狀持續(xù)時(shí)間減少4.5 d（n=137，MD=-4.5，95%CI：-5.79~-3.21，極低把握度證據(jù)）［76］。同時(shí)，痙攣性咳嗽發(fā)作次數(shù)也有所減少，用藥5 d后減少4.7次（n=11，MD=-4.70，95%CI：-7.35~-2.05，低把握度證據(jù)），用藥后10 d減少6.7次（n=11，MD=-6.70，95%CI：-9.83~-3.57，低把握度證據(jù)）［74］。隨訪未發(fā)現(xiàn)激素相關(guān)的不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)、治愈和治療后并發(fā)癥（肺炎）方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

另有1項(xiàng)英國的非RCT研究納入36例百日咳病例（年齡14 d~8歲），27例患兒接受吸入性激素布地奈德（劑量：<2歲，500 μg；>2歲，1 mg，連用2次/d），6例未接受激素吸入治療。結(jié)果顯示：與對照組相比，激素吸入24 h內(nèi)窒息癥狀均得以緩解，激素治療后72 h咳嗽有所改善［77］。

 

其他因素：目前雖然缺乏激素治療的成本效果分析研究的證據(jù)，但是激素直接治療的成本在中國的衛(wèi)生體系中所占比例不高，不會(huì)對衛(wèi)生體系和患者產(chǎn)生較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，有少數(shù)家長或患者可能會(huì)擔(dān)心激素的不良反應(yīng)，但是短程常規(guī)劑量的激素治療對于絕大多數(shù)患者和患兒家長而言是可行和可接受的。

 

推薦理由：目前尚無研究證據(jù)顯示激素治療對關(guān)鍵臨床指標(biāo)（如病死率等）帶來根本的治療獲益，但是在百日咳痙攣性咳嗽期接受激素治療，可能減輕癥狀并加快癥狀緩解，如窒息持續(xù)時(shí)間、痙攣性咳嗽發(fā)作次數(shù)、咳嗽持續(xù)時(shí)間等可能會(huì)降低，這對百日咳患者的病情改善很重要，直接影響患者的生活質(zhì)量和治療效果，所以GDG認(rèn)為癥狀減輕和緩解可視為中等程度的臨床獲益。研究證據(jù)未發(fā)現(xiàn)短程激素治療的損害，且GDG根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)也一致認(rèn)為短期激素使用導(dǎo)致不良事件的概率極低。因此，雖然證據(jù)質(zhì)量低，但是GDG推薦痙攣性咳嗽期抗感染藥物聯(lián)合短程激素治療。今后應(yīng)開展更高質(zhì)量、同質(zhì)性臨床研究再評價(jià)激素治療百日咳的獲益。

 

問題8：百日咳暴露后是否推薦使用抗菌藥物預(yù)防性治療？

 

 

 

推薦意見8：下述情況下，對確診病例的密切接觸者，根據(jù)暴露場景和時(shí)間、百日咳疫苗接種史，酌情推薦口服抗菌藥物加以預(yù)防：（1）家庭成員；（2）未完成3劑次基礎(chǔ)免疫疫苗接種的嬰兒；（3）未全程免疫的幼托機(jī)構(gòu)兒童；（4）醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒照護(hù)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)照護(hù)3月齡以下小嬰兒的醫(yī)護(hù)人員；（5）幼托機(jī)構(gòu)工作人員；（6）聚集或者暴發(fā)疫情場所涉及的密切接觸者。（低把握度證據(jù)，有條件推薦）

 

實(shí)施建議：（1）密切接觸定義：與癥狀患者面對面暴露（未采取防護(hù)措施）范圍在1 m以內(nèi)（約3英尺）；直接接觸到患者的呼吸道、鼻腔、口腔分泌物；與感染者在密閉空間近距離暴露≥1 h（未采取防護(hù)措施）［55］。（2）推薦暴露后21 d內(nèi)給予藥物預(yù)防，盡可能在暴露后7 d內(nèi)采取預(yù)防措施。（3）暴露后使用抗菌藥物預(yù)防的藥物選擇、劑量和療程同百日咳確診病例的治療方案［55］?？紤]我國百日咳鮑特菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，若無暴露患者的菌株藥物敏感數(shù)據(jù)，對于≥2月齡的嬰兒及兒童，經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防用藥優(yōu)先推薦復(fù)方磺胺甲【標(biāo)準(zhǔn)?共識(shí)?指南】中國百日咳診療與預(yù)防指南（2024版）唑，連用10~14 d。如果密接者年齡<2月齡或使用磺胺類藥物有禁忌證，在傳染病?？漆t(yī)師指導(dǎo)下采取個(gè)體化抗菌藥物預(yù)防建議。（4）該推薦意見適用于個(gè)體的預(yù)防干預(yù)，而非公共衛(wèi)生角度的社區(qū)人群層面的預(yù)防干預(yù)。

 

證據(jù)總結(jié)：共納入3項(xiàng)RCT研究，分別來自美國醫(yī)務(wù)人員暴露［78］、英國［79］和加拿大［80］的家庭成員暴露。納入6項(xiàng)隊(duì)列研究分別來自西班牙［79］、美國［37，39-40］、德國［80］和加拿大［81］，其中1項(xiàng)是在殘疾人護(hù)理院暴露［37］，其他均為家庭內(nèi)暴露。2項(xiàng)RCT研究［79-80］和5項(xiàng)隊(duì)列研究［37，39-40，82-83］使用紅霉素進(jìn)行預(yù)防性治療，療程10~14 d，1項(xiàng)RCT研究［78］和1項(xiàng)隊(duì)列研究［81］使用阿奇霉素進(jìn)行預(yù)防性治療，療程5 d。

 

2項(xiàng)RCT研究結(jié)果提示：與安慰劑組相比，家庭成員暴露后接受紅霉素預(yù)防組繼發(fā)細(xì)菌培養(yǎng)確診的百日咳的風(fēng)險(xiǎn)減少33%（n=391，RR=0.67，95%CI：0.25~1.78，中等把握度證據(jù)），接受紅霉素預(yù)防組繼發(fā)臨床診斷的百日咳的風(fēng)險(xiǎn)減少4%（n=347，RR=0.96，95%CI：0.40~2.27，中等把握度證據(jù)）［79-80］。1項(xiàng)英國RCT研究報(bào)道接種疫苗的兒童未繼發(fā)百日咳（包括32例紅霉素預(yù)防組和28例安慰劑組，RR不可估計(jì)），而未接種疫苗的接觸兒童的百日咳繼發(fā)發(fā)病率在預(yù)防組和安慰劑組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20%（4/20）比18%（2/11），RR=1.10，95%CI：0.24~5.08］［79］。Halperin等［80］報(bào)道雖然紅霉素預(yù)防家庭內(nèi)發(fā)生細(xì)菌培養(yǎng)確診的百日咳發(fā)生率低于安慰劑組，預(yù)防培養(yǎng)確診百日咳病例的有效率為67.5%（95%CI：7.6%~88.7%），但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2.1%（3/142）比5.1%（8/158），RR=0.42，95%CI：0.11~1.54］；預(yù)防組和安慰劑組在預(yù)防經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診的病例或臨床診斷病例間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4.8%（6/124）比6.1%（8/132），RR=0.80，95%CI：0.29~2.24］。1項(xiàng)美國針對4年內(nèi)接種DTaP疫苗的醫(yī)務(wù)人員RCT研究顯示，42例接受阿奇霉素預(yù)防治療組和44例未治療組中，分別有1例（2.5%）和4例（9.1%）發(fā)生血清學(xué)或者PCR診斷的無癥狀百日咳感染患者（絕對風(fēng)險(xiǎn)差=-6.7%；單側(cè)95%CI下限=-14.8%；P=0.54）［78］。

 

西班牙隊(duì)列研究顯示，密接者在原發(fā)病例發(fā)病后21 d內(nèi)接受阿奇霉素預(yù)防治療百日咳（癥狀）的總有效率為43.9%，≤18歲患兒治療的有效率為44.1%，7 d內(nèi)預(yù)防的有效率為82.3%，8~14 d內(nèi)預(yù)防的有效率為46.4%，15~21 d內(nèi)預(yù)防的有效率為11.8%，>21 d后預(yù)防無效；全程接種4劑次疫苗的18歲以下兒童的有效率是44.1%（95%CI：-59.5%~80.4%），未全程接種疫苗的兒童的有效率是50.0%（95%CI：-248.0%~92.8%），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［81］。早期家庭內(nèi)和護(hù)理機(jī)構(gòu)內(nèi)的觀察性研究也發(fā)現(xiàn)：接觸者在暴露原發(fā)病例2~3周內(nèi)接受紅霉素預(yù)防治療，可以減少繼發(fā)感染率，而3周后給予藥物預(yù)防治療的繼發(fā)感染率高［37，39-40］。1項(xiàng)加拿大的隊(duì)列研究報(bào)道了紅霉素預(yù)防家庭內(nèi)暴露百日咳的治療效果，預(yù)防組和未預(yù)防組家庭成員的繼發(fā)百日咳的發(fā)病率分別為17%和25%（RR=0.69，95%CI：0.52~0.93），且不隨年齡和疫苗接種情況而變化；在家庭內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)百日咳病例前，家庭成員進(jìn)行預(yù)防治療的效果比在家庭內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)百日咳病例后其他家庭成員進(jìn)行預(yù)防治療的效果更好，兩組的繼發(fā)發(fā)病率分別為4%和35%（RR=0.11，95%CI：0.06~0.22）［83］。

 

1項(xiàng)RCT研究報(bào)道：紅霉素預(yù)防組與安慰劑組相比，安慰劑組的不良事件發(fā)生率下降（34.0%比15.7%，RR=2.17，95%CI：1.43~3.31），包括腹瀉（n=310，RR=2.39，95%CI：1.31~4.34，中等質(zhì)量證據(jù)）、惡心（n=310，RR=2.59，95%CI：1.16~5.79，中等把握度證據(jù)）、腹痛、嘔吐、腹絞痛［80］。后3個(gè)指標(biāo)的證據(jù)體質(zhì)量整體較低，GDG對受損程度的把握度不高。

 

其他因素：一項(xiàng)研究對百日咳暴露后大環(huán)內(nèi)酯類藥物預(yù)防治療的成本效益做了分析，結(jié)果顯示：阿奇霉素在各年齡組中均提供了最高的質(zhì)量調(diào)整生命年（用于衡量醫(yī)療干預(yù)或治療對個(gè)體生命質(zhì)量的影響的指標(biāo)），在兒童中產(chǎn)生的增量成本效益為16 963美元/質(zhì)量調(diào)整生命年，成人為2 415美元/質(zhì)量調(diào)整生命年；雖然暴露后預(yù)防的有效率（11%~87%）和住院費(fèi)用（379~59 644美元）差別較大，但與百日咳暴露后不預(yù)防性治療相比，預(yù)防性治療有一定的效益成本，在接觸者管理中具有重要意義，尤其是疾病暴發(fā)時(shí)［84］。從醫(yī)療支付角度考慮，阿奇霉素預(yù)防治療對所有百日咳接觸者是最佳策略。

 

GDG根據(jù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明：百日咳暴露后預(yù)防治療不會(huì)對衛(wèi)生服務(wù)的公平性產(chǎn)生影響，且患者的價(jià)值偏好不存在重大差異（低把握度，專家經(jīng)驗(yàn)）。因?yàn)榘偃湛仁欠ǘ▓?bào)告的傳染性疾病，所以當(dāng)醫(yī)師建議使用抗菌藥物時(shí)，絕大多數(shù)患者愿意配合預(yù)防或治療，降低發(fā)病率，阻斷疾病傳播。干預(yù)措施的可接受度及可行性均良好（低把握度，專家經(jīng)驗(yàn)）。但藥物不良反應(yīng)可能影響患者全程用藥的依從性，1篇RCT研究報(bào)道預(yù)防用藥的依從性，治療組比安慰劑組的依從性差，與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)［80］。

 

推薦理由：家庭成員暴露后預(yù)防的RCT研究證據(jù)顯示：與對照組相比，干預(yù)組預(yù)防經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診的繼發(fā)百日咳病例可能獲益，但是干預(yù)組預(yù)防繼發(fā)病例（包括經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診和臨床診斷的病例）的獲益不明顯［79-80］。若從公共衛(wèi)生的角度將成功預(yù)防感染作為臨床終點(diǎn)來考慮，基于現(xiàn)有的證據(jù)，GDG對此效應(yīng)的把握度極低。但是，結(jié)合以下事實(shí)：（1）我國報(bào)告的百日咳病例1歲以下患兒占52.4%，住院病例和ICU重癥病例中1歲以下患兒分別占68.17%和95.72%［5］；（2）大部分1歲以下嬰兒病例未接種百日咳疫苗或未全程接種百日咳疫苗［52］；（3）全程接種疫苗的嬰幼兒百日咳病例癥狀較輕［28］，未接種過百日咳疫苗的嬰幼兒發(fā)生重癥百日咳以及并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加［29］；（4）百日咳傳播模式主要是家庭內(nèi)傳播，嬰幼兒發(fā)病為主，成人是主要傳染源［7，85］，GDG高度推薦家庭內(nèi)密切接觸成員，尤其是與尚未接種或尚未全程接種DTaP疫苗的嬰幼兒同住的家庭成員，暴露后應(yīng)接受抗菌藥物預(yù)防，以保護(hù)易感并發(fā)生重癥百日咳的高風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒。

 

雖然接種過疫苗的醫(yī)務(wù)人員暴露后用阿奇霉素預(yù)防繼發(fā)無癥狀感染的絕對風(fēng)險(xiǎn)僅降低6.7%［78］，但是考慮到醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒護(hù)理機(jī)構(gòu)（月子中心）的傳播風(fēng)險(xiǎn)大，以及百日咳對3月齡以下小嬰兒的危害大，因此，GDG推薦在醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒護(hù)理機(jī)構(gòu)照護(hù)3月齡以下嬰兒的、有密切接觸史的工作人員應(yīng)盡早接受抗菌藥物預(yù)防治療。同時(shí)，對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)和新生兒護(hù)理機(jī)構(gòu)的有密切接觸史的嬰幼兒，若未接種或未全程接種百日咳疫苗，推薦暴露后藥物預(yù)防治療。早期國外的觀察性研究顯示，家庭成員無論是否干預(yù)治療，繼發(fā)百日咳的發(fā)病率不隨年齡和免疫狀態(tài)而變化［83］；國內(nèi)最新研究也顯示，基于門診咳嗽病例的PCR篩查策略，2歲及以上確診百日咳病例占比可達(dá)47.0%，且95.7%全程接種過疫苗［52］，因此，建議幼托機(jī)構(gòu)的兒童和看護(hù)人員若有密切接觸史，在暴露后接受抗菌藥物預(yù)防治療。GDG也考慮到聚集或暴發(fā)疫情的公共衛(wèi)生影響，推薦疫情場所涉及的密切接觸者應(yīng)于暴露后接受抗菌藥物的預(yù)防治療，限制并減少繼發(fā)病例的發(fā)生。

 

美國和英國的指南推薦所有年齡組的百日咳病例的家庭成員和密切接觸者應(yīng)接受暴露后抗菌藥物預(yù)防，旨在降低繼發(fā)百日咳的發(fā)病率，尤其要保護(hù)重癥高風(fēng)險(xiǎn)的小嬰兒［86-87］?？紤]到國內(nèi)百日咳病例實(shí)驗(yàn)室診斷尚未在各地區(qū)和各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)廣泛開展，若基于臨床診斷進(jìn)行暴露后預(yù)防干預(yù)，會(huì)導(dǎo)致過度預(yù)防。因此，目前證據(jù)所提示的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，在疾病散發(fā)狀態(tài)時(shí)的獲益低，但是在出現(xiàn)聚集性或者暴發(fā)病例、密切接觸者為易感高風(fēng)險(xiǎn)人群、罹患重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群、重點(diǎn)場所人群（家庭內(nèi)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、護(hù)理機(jī)構(gòu)、幼托機(jī)構(gòu)等）時(shí)，預(yù)防干預(yù)的獲益較好，越早接受化學(xué)藥物預(yù)防效果越好。

 

問題9：是否建議2月齡嬰兒開始接種含百日咳成分的疫苗？

 

 

 

推薦意見9：2月齡嬰兒可以開始接種首劑含百日咳成分的疫苗。（低把握度證據(jù)，有條件推薦）

 

實(shí)施建議：我國含百日咳成分的疫苗包括免疫規(guī)劃類DTaP疫苗和非免疫規(guī)劃類無細(xì)胞百白破b型流感嗜血桿菌（Diphtheria，tetanus toxoid，acellular pertussis and haemophilus influenza type b vaccine，DTaP/Hib）聯(lián)合疫苗和無細(xì)胞百白破滅活脊髓灰質(zhì)炎和b型流感嗜血桿菌（Diphtheria，tetanus toxoid，acellular pertussis，inactivated polio and haemophilus influenza type b vaccine，DTaP-IPV/Hib）聯(lián)合疫苗，接種非免疫規(guī)劃疫苗應(yīng)當(dāng)遵守預(yù)防接種工作規(guī)范、非免疫規(guī)劃疫苗使用指導(dǎo)原則、非免疫規(guī)劃疫苗使用技術(shù)指南和各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）衛(wèi)生健康行政部門制定的接種方案。上述文件尚未制定或未作出規(guī)定的非免疫規(guī)劃疫苗，按照疫苗說明書使用［88］。受種兒童的監(jiān)護(hù)人可自主選擇接種含國家免疫規(guī)劃疫苗成分的非免疫規(guī)劃疫苗替代免疫規(guī)劃疫苗；醫(yī)療衛(wèi)生人員實(shí)施接種前，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定告知受種兒童監(jiān)護(hù)人相關(guān)注意事項(xiàng)，由受種者或其監(jiān)護(hù)人知情同意并自愿接種。

 

證據(jù)總結(jié)：總共納入3項(xiàng)研究。1項(xiàng)中國的RCT研究，比較2月齡和3月齡嬰兒接種DTaP-IPV/Hib聯(lián)合疫苗、2月齡嬰兒接種DTaP-IPV/Hib聯(lián)合疫苗和3月齡嬰兒接種DTaP［89］；1項(xiàng)日本的非RCT研究，比較2月齡和3月齡嬰兒接種DTaP疫苗［90］。受試者均為足月健康兒，年齡范圍50~98 d?；A(chǔ)免疫疫苗3劑次接種程序間隔1~2個(gè)月，18~20個(gè)月［91］或1年以后［90］接種第4劑加強(qiáng)針。

 

研究顯示，初次接受免疫接種3劑次DTaP疫苗后，相比于3月齡組嬰兒，2月齡組嬰兒血清絲狀血凝素（filamentous hemagglutinin，F(xiàn)HA）抗體（單位：Eu/ml）滴度升高（n=116，MD=7.1，95%CI：-7.78~21.98，低把握度證據(jù)）［90］。初次接受免疫接種DTaP-IPV/Hib疫苗后，相比于3月齡組，2月齡組嬰兒FHA抗體降低10.7 Eu/ml（n=494，MD=-10.70，95%CI：-18.52~-2.88，高把握度證據(jù)）；血清PT降低3.1 Eu/ml（n=494，MD=-3.10，95%CI：-10.32~4.12，中等把握度證據(jù)）；但是兩組嬰兒血清PT抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生比例（均為100%）和FHA抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生比例（分別為98%和99.6%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［89］。相比于3月齡組，2月齡組嬰兒全身不良反應(yīng)和局部不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（全身不良反應(yīng)：n=507，率差=-0.03，95%CI：-0.05~0，低把握度證據(jù)；局部不良反應(yīng)：n=507，率差=-0.01，95%CI：-0.03~0.01，低把握度證據(jù)）［89］。

 

接種DTaP和DTaP-IPV/Hib疫苗的兒童，在初次免疫1年后、加強(qiáng)免疫前，相比于3月齡組，2月齡組嬰兒FHA抗體滴度和PT抗體滴度降低（FHA抗體：n=605，MD=-2.26，95%CI：-4.17~-0.34，中等把握度證據(jù)；PT抗體滴度：n=488，MD=-1.30，95%CI：-2.82~0.22，中等把握度證據(jù)）［90-91］。加強(qiáng)免疫后，相比于3月齡組，2月齡組嬰兒血清FHA抗體滴度降低8.54 Eu/ml（n=600，MD=-8.54，95%CI：-18.94~1.85，中等把握度證據(jù)）［89-90］；同時(shí)，PT抗體可能減少3.7 Eu/ml（n=488，MD=-3.70，95%CI：-21.47~14.07，中等把握度證據(jù)）［89］。

 

加強(qiáng)免疫后，相比于3月齡組，2月齡組嬰兒血清PT抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生率和FHA抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生率均可能增加（PT抗體滴度升高≥4倍：n=484，RR=1.02，95%CI：0.99~1.06，中等把握度證據(jù)；FHA抗體滴度升高≥4倍：n=484，RR=1.05，95%CI：0.99~1.13，中等把握度證據(jù)）［91］。全身不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=484，RR=0.98，95%CI：0.81~1.18，低把握度證據(jù)），局部不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=484，RR=0.97，95%CI：0.81~1.16，低把握度證據(jù)）［91］。嚴(yán)重全身不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=484，RR=0.70，95%CI：0.16~3.08，低把握度證據(jù)）［91］。嚴(yán)重注射部位反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=600，RR=1.10，95%CI：0.65~1.89，極低把握度證據(jù)）［90-91］。

 

此外，與3月齡接受初次免疫接種DTaP疫苗的嬰兒相比，2月齡接種DTaP-IPV/Hib組血清PT抗體和FHA抗體滴度升高≥4倍的發(fā)生概率提高（PT抗體滴度升高≥4倍：n=494，RR=1.03，95%CI：1.00~1.05；FHA-IgG滴度升高≥4倍：n=494，RR=1.10，95%CI：1.05~1.16）［89］。同時(shí)，2月齡接種DTaP-IPV/Hib組嬰兒的血清PT抗體滴度提高61 Eu/ml（n=494，MD=61，95%CI：55.35~66.65），F(xiàn)HA抗體滴度提高45.8 Eu/ml（n=494，MD=45.8，95%CI：37.89~53.71）［89］。上述均為低把握度證據(jù)，GDG對將含百日咳成分的疫苗從3月齡提早到2月齡進(jìn)行初次免疫接種的獲益存在不確定性。安全性方面，兩組主動(dòng)報(bào)告的注射部位的不良反應(yīng)［發(fā)生率分別為7.7%（2/26）和0.4%（1/250），n=511，率差=0，95%CI：-0.01~0.02］、全身不良反應(yīng)［發(fā)生率分別為0.4%（1/261）和2.0%（5/250），n=511，率差=-0.02，95%CI：-0.04~0］和嚴(yán)重不良反應(yīng)［發(fā)生率分別為2.3%（6/261）和1.2%（3/250），n=511，率差=0.01，95%CI：-0.01~0.03］差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［89］?；谝呙缃臃N針數(shù)，2月齡接種DTaP-IPV/Hib組嬰兒接種部位泛紅、腫脹的發(fā)生頻次高于3月齡接種DTaP組，兩組其他不良反應(yīng)分別為嘔吐（發(fā)生率分別為23.8%和16.3%）、異常哭鬧（發(fā)生率分別為21.0%和27.7%）［89］。上述均為極低把握度證據(jù)，GDG對安全性指標(biāo)組間差異的判斷尚需更多的研究證據(jù)。

 

其他因素：我國新生兒普遍缺乏百日咳保護(hù)性抗體，約有98%的產(chǎn)婦和96%的新生兒缺乏百日咳保護(hù)性抗體，嬰兒出生就面臨感染風(fēng)險(xiǎn)［92-94］。根據(jù)我國2018至2021年百日咳報(bào)告病例的流行病學(xué)分析結(jié)果［5］，0~2、3~5和6~11月齡的患兒分別占比26.44%、41.69%和31.87%；住院病例和ICU重癥病例中1歲以下患兒分別占68.17%和95.72%；其中1歲以下住院患兒中，0~2、3~5和6~11月齡分別占32.10%、42.01%和25.89%；1歲以下ICU重癥患兒中，<1、1、2、3~5和6~11月齡分別占1.12%、32.40%、24.58%、31.28%和10.62%。由此可見，嬰兒特別是3月齡以下小月齡嬰兒更易發(fā)生百日咳；并且年齡越小、無疫苗接種史、疫苗接種次數(shù)越不完全的嬰兒，重癥百日咳（住院和進(jìn)入ICU）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，首劑含百日咳成分疫苗接種年齡若提前至2月齡，能更早地保護(hù)兒童。從全球來看，90%以上的國家均于2月齡時(shí)接種首劑含百日咳成分疫苗的免疫程序［25，95］。

 

在等效的前提下，早啟動(dòng)疫苗接種可以為嬰兒提供早期保護(hù)，還有可能減少發(fā)病或者發(fā)病后疾病的嚴(yán)重程度，減少對衛(wèi)生資源的消耗［96］。來自澳大利亞的一項(xiàng)研究評價(jià)了DTaP疫苗接種延遲（出生15 d后接種疫苗為延遲）對百日咳疾病負(fù)擔(dān)的影響，結(jié)果顯示：2000至2012年在澳大利亞兩個(gè)州出生的1 412 984名嬰兒中，至少延遲接種1劑次DTaP疫苗的占42%。若所有延遲接種DTaP疫苗的嬰兒按時(shí)接種了3劑次，則在日齡39~365 d的嬰兒中，每10萬名嬰兒有85例（95%CI：61~109）百日咳病例是可以預(yù)防的。與按時(shí)接種組相比，延遲接種組發(fā)生百日咳的風(fēng)險(xiǎn)更高，每10萬名嬰兒百日咳病例增加110例（95%CI：95~125）。具體到不同劑次，第1劑、第2劑和第3劑DTaP延遲接種造成的每10萬名生后39~365 d的嬰兒百日咳患病人數(shù)分別增加132例（95%CI：105~160）、50例（95%CI：35~65）和19例（95%CI：9~29）［96］。該研究強(qiáng)有力地證實(shí)了提高嬰兒DTaP疫苗接種的及時(shí)性，尤其是2月齡第1劑及時(shí)接種，可大大減少嬰兒百日咳的疾病負(fù)擔(dān)，從流行病學(xué)的角度體現(xiàn)了早接種的獲益。

 

GDG根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷，家長選擇2月齡還是3月齡接種，不存在明顯或重大的價(jià)值偏好差異，但是非免疫規(guī)劃類多聯(lián)疫苗仍屬于自費(fèi)疫苗，目前全國范圍供應(yīng)的可及性受限，因此，現(xiàn)階段實(shí)施2月齡接種會(huì)涉及疫苗分配的公平性問題。

 

推薦理由：在對比2月齡和3月齡接種的利弊平衡方面，目前可獲的研究證據(jù)中有一個(gè)來自中國的RCT研究和一個(gè)來自日本的非RCT研究提供了頭對頭的組間比較，結(jié)果顯示：含百日咳成分聯(lián)合疫苗在2月齡和3月齡接種時(shí)，其免疫原性和安全性效力相當(dāng)［89-90］。同時(shí)，WHO指出，單劑百日咳疫苗對嬰兒嚴(yán)重百日咳的保護(hù)率約為50%，應(yīng)盡早、及時(shí)完成百日咳疫苗的接種，首劑應(yīng)在6周齡、不晚于8周齡接種，6月齡前完成3劑基礎(chǔ)免疫［95］；其他國家的模型研究也提示2月齡嬰兒及時(shí)接種第1劑DTaP疫苗可以大大減少嬰兒百日咳的疾病負(fù)擔(dān)［96］。從疫苗接種的安全性和免疫效力以及流行病學(xué)的角度考慮，上述研究證據(jù)均提示2月齡初次接種DTaP疫苗比3月齡初次接種可以使嬰兒提早獲益。

 

問題10：我國是否有必要推薦學(xué)齡前兒童加強(qiáng)接種1劑次DTaP？

 

 

 

推薦意見10：4~6歲學(xué)齡前兒童加強(qiáng)接種1劑次DTaP疫苗。（中等把握度證據(jù)，強(qiáng)推薦）

 

實(shí)施建議：目前我國尚無DTaP百日咳疫苗用于學(xué)齡前兒童加強(qiáng)免疫的接種程序，建議盡快開展相關(guān)評價(jià)研究，推進(jìn)我國學(xué)齡前兒童DTaP疫苗加強(qiáng)免疫的實(shí)施，降低我國百日咳發(fā)病率。

 

證據(jù)總結(jié)：納入1項(xiàng)意大利非RCT研究［97］，評價(jià)3 522名5~6歲已接種過3劑次DTaP疫苗的學(xué)齡前兒童接種第4劑DTaP（n=3 318）或DT疫苗（n=204）的免疫原性和安全性。另外有2項(xiàng)非RCT研究分別來自美國（n=317）［98］和德國（n=580）［99］，觀察4~6歲兒童接種第5劑DTaP疫苗加強(qiáng)免疫的免疫原性和安全性。

 

意大利研究中有588名兒童在接受DTaP加強(qiáng)免疫前后（接種后30 d）獲得配對血清，PT抗體、FHA抗體和百日咳黏著素抗體平均滴度增加>10倍［97］。美國一項(xiàng)研究（n=317）中4~6歲兒童接種第5劑DTaP或DTwP疫苗加強(qiáng)針后，PT抗體、FHA抗體和百日咳黏著素抗體均增加［98］。德國一項(xiàng)研究（n=580）中4~6歲兒童接種第5劑疫苗后，97%的受種者血清PT抗體增加4倍，82%的受種者血清FHA抗體增加4倍［99］。這3項(xiàng)研究結(jié)果的效應(yīng)類似，均提示加強(qiáng)接種的免疫原性良好。

 

意大利的非RCT研究結(jié)果顯示：與接種DT疫苗相比，5~6歲兒童加強(qiáng)接種DTaP疫苗以下接種局部不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)略高，但GDG對此的把握度極低，包括：嚴(yán)重壓痛（n=3 522，RR=3.40，95%CI：1.72~6.75）；中度壓痛（n=3 522，RR=1.24，95%CI：1.05~1.47）；腫脹面積≥5 cm（n=3 522，RR=2.37，95%CI：1.45~3.88）；腫脹面積<5 cm（n=3 522，RR=1.47，95%CI：1.21~1.79）；泛紅面積<5 cm（n=3 522，RR=1.54，95%CI：1.24~1.91）；局部瘙癢（n=3 522，RR=4.15，95%CI：2.26~7.62）。兩組間發(fā)熱人數(shù)、局部不良反應(yīng)以及情緒易怒方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［97］。以上均為極低把握度證據(jù)，因此，GDG不確定真實(shí)療效與上述觀測到的療效的差異。

 

美國一項(xiàng)研究顯示，4~6歲接種第5劑DTaP（n=317）或DTwP（n=10）疫苗后，發(fā)熱和中、重度煩躁不常見，不良反應(yīng)發(fā)生率低于接種第4劑的15~20月齡的幼兒，但是接種處紅腫和疼痛的發(fā)生率增加［98］。德國一項(xiàng)研究（n=580）顯示，4~6歲兒童接種DTaP后3 d內(nèi)，發(fā)熱（>38.0 ℃）、煩躁、困倦、厭食、嘔吐分別占3.8%、19.7%、15.5%、7.3%、2.2%，接種部位出現(xiàn)任何程度的紅、腫、痛分別占59.8%、61.4%、58.8%，僅有2.1%受種兒童疼痛需要臨床關(guān)注［99］。

 

推薦理由：我國天津的血清流行病學(xué)研究結(jié)果顯示：接種含aP疫苗的兒童，僅有20%在4歲時(shí)可以檢測到血清PT抗體［45］。近期的研究顯示6歲兒童血清PT-IgG抗體滴度降至最低（3.72 U/ml），估算的血清感染率從學(xué)齡期開始上升，9歲左右達(dá)到高峰，這些結(jié)果支持在學(xué)齡前引入百日咳疫苗加強(qiáng)劑次的必要性［100］。WHO也明確表示：對于使用aP疫苗的國家，保護(hù)效果在6歲前可能下降，因此，WHO建議在百日咳低發(fā)地區(qū)接種含aP疫苗，3劑次基礎(chǔ)免疫和出生后第2年加強(qiáng)接種1劑次所提供的保護(hù)力可能不足以維持到6歲以后，推薦兒童入學(xué)時(shí)應(yīng)給予1劑加強(qiáng)免疫［95］。荷蘭一項(xiàng)研究顯示實(shí)行學(xué)齡前兒童DTaP加強(qiáng)免疫后，5~9歲兒童百日咳住院率和發(fā)病率分別下降了32%和15%；同時(shí)，0~6月齡嬰兒的發(fā)病率也呈下降趨勢，每10萬人的住院率下降了40%［101］。美國最近1項(xiàng)研究也顯示學(xué)齡前兒童延遲強(qiáng)化免疫接種，5~9歲兒童的百日咳的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.6倍（95%CI：2.6~8.2）［102］。

 

已有的證據(jù)顯示：4~6歲兒童接種第5劑DTaP疫苗的加強(qiáng)免疫后，PT抗體和FHA抗體滴度明顯升高，真實(shí)世界數(shù)據(jù)也證實(shí)臨床獲益，而且學(xué)齡前兒童接種DTaP疫苗總體上是安全、可耐受的。基于我國兒童百日咳流行病學(xué)趨勢和全球經(jīng)驗(yàn)，我國應(yīng)借鑒國際經(jīng)驗(yàn)，推進(jìn)實(shí)施4~6歲兒童DTaP疫苗的加強(qiáng)免疫。

 

問題11：早產(chǎn)兒是否推薦按實(shí)際月齡接種首劑含百日咳成分的疫苗？

 

 

 

推薦意見11：對于早產(chǎn)兒，建議按照實(shí)際月齡開始接種首劑含百日咳成分的疫苗。（極低把握度證據(jù)，有條件推薦）

 

實(shí)施建議：建議早產(chǎn)兒在出院時(shí)或者出院后、臨床評估穩(wěn)定的狀態(tài)下，按照實(shí)際出生年齡開始接種含百日咳成分的疫苗，優(yōu)先推薦接種免疫規(guī)劃類含百日咳成分的疫苗（DTaP疫苗），非免疫規(guī)劃類多聯(lián)疫苗（DTaP-Hib或DTaP-IPV/Hib）可以簡化免疫程序，并同時(shí)預(yù)防其他疾病，對于有需求且自愿要求接種的家長，推薦使用。

文獻(xiàn)回顧：1項(xiàng)為期4 d的RCT研究［103］，納入10家醫(yī)院191例出生年齡56~60 d的早產(chǎn)嬰兒（胎齡<37周），隨機(jī)分為2月齡接種1劑DTaP疫苗組（n=93）和未接種對照組（n=98），觀察接種后48 h內(nèi)持續(xù)的心動(dòng)過緩和持續(xù)呼吸暫停的發(fā)作情況和次數(shù)。

 

結(jié)果顯示，接種組和對照組分別有16.1%和20.4%的嬰兒發(fā)生至少1次延長的呼吸暫停發(fā)作，分別有58.1%和56.1%的嬰兒發(fā)生1次心動(dòng)過緩發(fā)作延長；組間發(fā)作頻率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接種組和對照組發(fā)生呼吸暫停發(fā)作延長的平均次數(shù)均為0.5次，延長心動(dòng)過緩發(fā)作的平均次數(shù)分別為2.6和2.7次。研究支持美國兒科學(xué)會(huì)提出的建議：早產(chǎn)兒在實(shí)際出生后2月齡接種DTaP疫苗。

 

4項(xiàng)非RCT研究，比較健康狀況良好的早產(chǎn)兒與足月兒接種百日咳疫苗的免疫原性，分別來自意大利［104-105］、德國［106］和西班牙［107］。早產(chǎn)兒胎齡為25~37周，出生體重為500~3 300 g；足月嬰兒胎齡為38~42周，出生體重在2 500~4 410 g。疫苗接種程序以及組分與國內(nèi)現(xiàn)行的方案有可比性和外推性。研究結(jié)果顯示，足月兒3次基礎(chǔ)免疫后4~6周的PT和FHA抗體平均幾何滴度均高于早產(chǎn)兒（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），但是兩組間體液免疫反應(yīng)陽性人數(shù)比例，以及PT抗體較免疫前升高4倍以上的人數(shù)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

一項(xiàng)最新的系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述納入了14項(xiàng)研究，研究對象為早產(chǎn)兒（<34周齡）或極低出生體重兒（出生體重<1 500 g）接種DTaP-IPV/Hib聯(lián)合疫苗或無細(xì)胞百白破滅活乙型肝炎脊髓灰質(zhì)炎和b型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗（Diphtheria，tetanus toxoid，acellular pertussis，hepatitis B，inactivated polio and haemophilus influenza type b vaccine，DTaP-HBV- IPV/Hib），其中的6項(xiàng)研究報(bào)告了接種疫苗后的血清抗體反應(yīng)，8項(xiàng)研究報(bào)告了接種疫苗后的不良反應(yīng)［108］。結(jié)果顯示：早產(chǎn)兒對2種聯(lián)合疫苗的抗體應(yīng)答反應(yīng)與足月兒基本相同，幾乎所有不良反應(yīng)均與足月兒相似；有幾項(xiàng)研究觀察到接種第1劑聯(lián)合疫苗后，與足月兒相比，早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒發(fā)生呼吸暫停、心率減慢或血氧水平降低的不良事件有所增加。因此，一些歐美專業(yè)學(xué)會(huì)建議：極低出生體重兒和早產(chǎn)兒在住院期間接種首劑含百日咳成分的聯(lián)合疫苗48~72 h后監(jiān)測生命體征。

 

推薦理由：早產(chǎn)兒因離開母體早，從母體得到的母傳抗體少，更容易感染疾病。1項(xiàng)土耳其的隊(duì)列研究顯示，早產(chǎn)兒經(jīng)胎盤傳遞獲得的抗百日咳抗體及抗體水平低于足月兒，尤其是<32周的早產(chǎn)兒［109］。在住院百日咳患兒中，早產(chǎn)兒合并感染的發(fā)生率更高，出現(xiàn)并發(fā)癥、需要呼吸支持的比率更高，在ICU的住院時(shí)間更長［103］。上述納入的研究證據(jù)均提示接種疫苗對早產(chǎn)兒和足月兒的保護(hù)效力以及安全性相似。足月新生兒和早產(chǎn)兒接種第1劑百日咳疫苗預(yù)防住院的保護(hù)效果分別為95%（95%CI：93%~96%）和73%（95%CI：20%~91%），接種第2劑疫苗的保護(hù)效果分別為86%和99%［110］。因此，專家一致認(rèn)為早產(chǎn)兒按實(shí)際出生月齡接種百日咳疫苗，可以更早地為早產(chǎn)兒提供保護(hù)，雖然早產(chǎn)兒接種1劑次的抗體應(yīng)答率和水平以及保護(hù)效果低于足月兒，但是一系列研究證據(jù)表明：早產(chǎn)兒完成3劑次基礎(chǔ)免疫和加強(qiáng)免疫后抗體保護(hù)水平和安全性相似。我國《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2021版）》［111］明確推薦：在醫(yī)學(xué)評估穩(wěn)定狀態(tài)下，早產(chǎn)兒（胎齡<37周）和（或）低出生體重兒（出生體重<2 500 g）應(yīng)按照出生后實(shí)際月齡接種疫苗。

 

問題12：有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患兒是否可以常規(guī)接種含百日咳成分的疫苗？

 

 

 

推薦意見12：有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患兒在疾病控制穩(wěn)定的情況下或疾病康復(fù)期，可以常規(guī)接種含百日咳成分的疫苗，神經(jīng)系統(tǒng)疾病不是疫苗接種的禁忌證。（GPS，強(qiáng)推薦）

 

實(shí)施建議：（1）進(jìn)展性或病情不穩(wěn)定的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒（如：嬰兒痙攣癥、未控制的癲癇、進(jìn)展性腦?。?，推遲接種百日咳成分疫苗，待病情穩(wěn)定后再恢復(fù)疫苗接種。（2）受種者既往接種含百日咳成分疫苗后48 h內(nèi)發(fā)生低張力低反應(yīng)發(fā)作、既往接種百日咳成分疫苗后3 d內(nèi)發(fā)生驚厥、有驚厥家族史，仍可以接種含百日咳成分疫苗。（3）受種者既往接種百日咳成分疫苗后7 d內(nèi)出現(xiàn)腦?。ǘx為發(fā)生意識(shí)障礙、持續(xù)驚厥發(fā)作），應(yīng)先查找病因，原因不明者不推薦再接種含百日咳成分的疫苗［112］；明確排除與疫苗接種有關(guān)聯(lián)的、病情穩(wěn)定后可以繼續(xù)接種疫苗。

 

文獻(xiàn)回顧：關(guān)于百日咳成分疫苗相關(guān)性腦病總共納入2項(xiàng)病例系列報(bào)道、1項(xiàng)病例對照研究［113-115］。加拿大評估了1993至2002年7例接種含百日咳成分疫苗后7 d內(nèi)發(fā)生腦病的兒童，未發(fā)現(xiàn)與接種DTwP疫苗或DTaP疫苗有關(guān)［113］。丹麥分析報(bào)道1992至2012年收集的20例接種疫苗后并發(fā)腦病的病例，同樣未發(fā)現(xiàn)與DTaP-IPV/Hib疫苗有關(guān)［114］。美國的病例對照研究分析了1988至1989年接種約36.8萬劑次DTwP疫苗后通過主動(dòng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的100例接種DTwP后7 d內(nèi)發(fā)生急性腦病的兒童，相對于未接種兒童，接種組兒童調(diào)整后發(fā)生腦病的OR=3.6（95%CI：0.8~15.2），提示兒童接種DTwP疫苗后7 d內(nèi)發(fā)生急性腦病的風(fēng)險(xiǎn)未增加［116］。

 

含百日咳成分的疫苗與驚厥發(fā)作的關(guān)聯(lián)性共納入2項(xiàng)隊(duì)列研究。美國的研究采用風(fēng)險(xiǎn)區(qū)間隊(duì)列方法比較433 654名兒童接種DTaP組和未接種組的驚厥發(fā)生率，采用自身對照的病例系列對驚厥發(fā)作患兒在接種3 d內(nèi)和3 d后的驚厥發(fā)生率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：6周到23月齡兒童接種所有劑次的調(diào)整后，采用風(fēng)險(xiǎn)區(qū)間隊(duì)列分析的驚厥發(fā)病率比率為0.87（95%CI：0.72~1.05），采用自身對照的隊(duì)列分析的驚厥發(fā)病率比率為0.91（95%CI：0.75~1.10），均表明該年齡段兒童接種DTaP疫苗后發(fā)生驚厥的風(fēng)險(xiǎn)未增加［115］。丹麥的一項(xiàng)研究比較了378 834名接種DTaP-IPV/Hib疫苗的兒童，結(jié)果顯示：與未接種組相比，接種3劑次DTaP-IPV/Hib疫苗后，0~7 d內(nèi)患兒發(fā)生熱性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)未升高（RR=0.99，95%CI：0.86~1.15），接種DTaP-IPV/Hib疫苗隨訪7年發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)未升高（RR=1.01，95%CI：0.66~-1.56）［114］。美國的一項(xiàng)橫斷面研究報(bào)道的1996至1998年215例接種百日咳疫苗后發(fā)生低張力低反應(yīng)發(fā)作的病例均為非致死性，呈良性自限性，癥狀無復(fù)發(fā)［117］。

 

我國開展了1項(xiàng)前瞻性觀察性研究［118］，評價(jià)了已確診神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒接種DTaP疫苗以及其他疫苗后對原發(fā)病的影響，結(jié)果顯示：2 221例有任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒的適齡DTaP/DT疫苗接種率僅占32.9%，并隨訪了347例推薦補(bǔ)種疫苗的遺傳性腦病、免疫相關(guān)性腦病和癲癇患兒，其中249例患兒在1年內(nèi)完成了包括DTaP疫苗在內(nèi)的全部疫苗補(bǔ)種，主動(dòng)監(jiān)測未報(bào)告癲癇發(fā)作或原發(fā)性疾病加重。

 

推薦理由：百日咳疫苗相關(guān)性腦病是一種罕見的疫苗接種后不良事件，尚無證據(jù)支持兒童接種DTwP疫苗和發(fā)生急性腦病之間存在因果關(guān)系［119］。日本監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示DTaP疫苗取代DTwP疫苗后，接種后7 d內(nèi)因腦病死亡的發(fā)生率從1970至1974年的7.6例/每10萬劑DTwP降至1989至2000年的0.5例/每10萬劑DTaP，證明DTaP疫苗具有更好的安全性［120］。在全球逐步使用DTaP疫苗后，美國國家醫(yī)學(xué)院重新審查了接種DTaP疫苗與多種神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的相關(guān)性，現(xiàn)有證據(jù)未能證實(shí)DTaP疫苗和神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間存在因果關(guān)系［121］。美國免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)推薦：既往接種含百日咳成分疫苗7 d內(nèi)發(fā)生不明原因的腦病的患兒不應(yīng)再接種DTaP疫苗［112］。

 

百日咳疫苗的安全性問題曾經(jīng)引起公眾廣泛的擔(dān)心和疫苗猶豫［122］。在疫苗接種實(shí)踐中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒在預(yù)防接種評估過程中同時(shí)面臨家長和社區(qū)預(yù)防保健醫(yī)師對疫苗安全性的擔(dān)憂，導(dǎo)致該部分患兒經(jīng)常發(fā)生遲種和漏種疫苗，尤其是DTaP疫苗［123］。基于已有的研究證據(jù)和監(jiān)測數(shù)據(jù)，接種無細(xì)胞百日咳疫苗總體上是安全的，腦癱［124］、發(fā)育遲緩［125］、有熱性驚厥史［126］、控制良好的癲癇兒童［118］可以安全接種疫苗。我國《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2021版）》［111］在特殊健康狀態(tài)的兒童接種基本原則中明確說明：單純熱性驚厥史、癲癇控制處于穩(wěn)定期不是兒童疫苗接種的禁忌證?？紤]到百日咳的疾病危害和保持易感個(gè)體和群體免疫遠(yuǎn)比接種疫苗后發(fā)生的不確定的罕見不良事件更重要，因此，GDG推薦神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒在病情穩(wěn)定狀態(tài)下或者康復(fù)期可正常接種含百日咳成分的疫苗。

 

第三部分：結(jié)語

 

本指南結(jié)合我國當(dāng)前百日咳再現(xiàn)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)和臨床問題，臨床專家和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的專家經(jīng)過深度醫(yī)防融合，形成指南制訂工作組，提出與含百日咳成分疫苗的臨床應(yīng)用、百日咳診治和預(yù)防等12個(gè)重點(diǎn)關(guān)注問題，采用WHO推薦的GRADE證據(jù)到?jīng)Q策框架，形成相應(yīng)的推薦意見與建議，對部分不能采用該決策框架的臨床問題，通過證據(jù)陳述和專家經(jīng)驗(yàn)，形成共識(shí)推薦意見與建議。該實(shí)踐指南遵守循證醫(yī)學(xué)指南的要求，加強(qiáng)了指南制訂過程的透明度，以提高本指南對從事百日咳診治的臨床專業(yè)醫(yī)務(wù)人員、實(shí)施疫苗接種的社區(qū)醫(yī)務(wù)工作者、負(fù)責(zé)傳染病防控的公共衛(wèi)生醫(yī)務(wù)人員的實(shí)踐工作的可參照性。雖然一些建議的形成缺乏高質(zhì)量證據(jù)的支撐，也是本指南的不足之處，但是GDG在形成建議時(shí)盡量考慮到該因素，并結(jié)合國內(nèi)實(shí)際情況和專家實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)形成合理、可實(shí)施的推薦意見。此外，發(fā)達(dá)國家通過實(shí)施學(xué)齡兒童、青少年、成人、孕婦加強(qiáng)接種百日咳疫苗的免疫策略，有效控制百日咳流行的國際經(jīng)驗(yàn)，也需要我國做更多的研究證據(jù)來提供政策支持，同時(shí)加快國內(nèi)研發(fā)成人使用的百日咳成分疫苗，推進(jìn)我國控制百日咳再現(xiàn)的進(jìn)程。本指南也為臨床問題提出進(jìn)一步的研究方向，為我國百日咳合理防治和免疫策略提供更充實(shí)可靠的依據(jù)。

 

指南制訂專家委員會(huì)名單

指南制訂組聯(lián)席主席：曾玫［復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科 國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）］；邵祝軍（中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所）；張文宏（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 國家傳染病醫(yī)學(xué)中心）

指南方法學(xué)家：夏君（寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心）；姚曉梅（加拿大McMaster大學(xué)健康研究方法證據(jù)和影響系 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床實(shí)踐指南制定和評價(jià)中心）

執(zhí)筆者（按姓氏漢語拼音排序）：蔡潔皓（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；陳明亮（復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院檢驗(yàn)科）；馮天行（上海臨床研究中心兒科）；邵祝軍（中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所）；夏君（寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心）；姚開虎［首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所感染與微生物研究室 國家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京）］；曾玫［復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科 國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）］

指南制訂核心專家（按姓氏漢語拼音排序）：陳明亮（復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院檢驗(yàn)科）；陳志海（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院傳染科）；劉鋼［首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院感染科 國家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京）］；邵祝軍（中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所）；萬朝敏（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科）；夏君（寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心）；姚開虎［首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院北京市兒科研究所感染與微生物研究室 國家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京）］；姚曉梅（加拿大McMaster大學(xué)健康研究方法證據(jù)和影響系 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床實(shí)踐指南制定和評價(jià)中心）；曾玫［復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科 國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）］；張文宏（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 國家傳染病醫(yī)學(xué)中心）

指南審閱專家（按姓氏漢語拼音排序）：畢晶（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院保定醫(yī)院感染科）；陳必全（安徽省兒童醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院安徽醫(yī)院感染科）；成怡冰（河南省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）；陳素清（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科）；陳益平（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院兒童感染科）；常海嶺（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；鄧慧玲（西安市中心醫(yī)院兒科）；鄧?yán)颍ㄊ锥純嚎蒲芯克綄賰和t(yī)院感染科）；華春珍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；黃麗素（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；黃艷智（長春市兒童醫(yī)院感染科）；黃卓英（上海市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃所）；李繼安（濟(jì)南市兒童醫(yī)院感染科）；林道炯（海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院海南分院感染科）；劉小乖（西安市兒童醫(yī)院感染科）；單慶文（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科）；孫曉冬（上海市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃所）；田健美（蘇州兒童醫(yī)院感染科）；王芳（河南省兒童醫(yī)院感染科）；王艷春（昆明市兒童醫(yī)院感染科）；徐愛強(qiáng)（山東省疾病預(yù)防控制中心免疫預(yù)防管理所）；許紅梅（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬重慶兒童醫(yī)院感染科）；徐翼（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染性疾病科）；張交生（深圳市兒童醫(yī)院感染科）；趙東赤（武漢大學(xué)中南醫(yī)院兒科）；朱春暉（江西省兒童醫(yī)院感染科）；朱慶雄（江西省婦幼保健院感染科）；朱渝（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科感染科）

學(xué)術(shù)秘書：常海嶺（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；邱悅（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；馮天行（上海臨床研究中心兒科）

 

利益沖突

所有作者聲明不存在利益沖突

 

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