手足口?。?/span>hand?foot?and?mouth disease，HFMD）是由多種腸道病毒引起的一種兒童常見傳染病，5歲以下兒童多發(fā)。HFMD可以通過各種傳播途徑進行傳播，包括直接接觸、胃腸道和呼吸道，以發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)后遺癥，個別重癥患兒病情進展快可導(dǎo)致死亡。HFMD是一種全球流行性疾病，在中國全年均可發(fā)生，據(jù)國家疾控局統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2023年全國共報告1673481例手足口病病例，今年上半年共報告658668個病例(圖1)，大部分病例集中在廣東省。
圖1. 2024年上半年全國手足口病報告病例數(shù)
據(jù)相關(guān)研究報告，腸道病毒作為一種單鏈RNA病毒，目前有4種共100多個血清型可感染人類，其中與HFMD相關(guān)的有20多種，主要包括柯薩奇病毒、?？刹《竞湍c道病毒A71型?(EV71)等。引發(fā)嚴重手足口病且比較普遍的是腸道病毒A71型?(EV71)與柯薩奇病毒A16型(CVA16)這兩種，尤其是EV71，可發(fā)展為嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至死亡。目前，市面上的HFMD疫苗只有EV71型滅活疫苗，但是該疫苗只能預(yù)防由EV71引起的手足口病，無法預(yù)防其他腸道病毒。因此，想要將腸道病毒“一網(wǎng)打盡”，需要制定新的策略方案。
腸道病毒衣殼由4種病毒蛋白組成，其中VP1、VP2和VP3形成外衣殼表面，而VP4則位于衣殼內(nèi)表面。腸道病毒顆粒在生命周期內(nèi)會轉(zhuǎn)變成多種不同的構(gòu)象，包括VP4的短暫暴露和VP1的N端延伸等，以及各種受體結(jié)合位點的構(gòu)象變化，這是研發(fā)具有廣譜抗病毒效能的疫苗或藥物的主要難點。但是在腸道病毒顆粒的不同構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程中，一些涉及病毒與宿主細胞相互作用的受體在不同病毒型別中較為保守，是尋找廣譜抗病毒表位的理想靶標。現(xiàn)有研究顯示，人體的清道夫受體B2蛋白(SCARB2)，一種溶酶體膜糖蛋白，是EV71、CVA16和其他A型腸道病毒亞群的靶向受體。
2024.10.18，一支來自中國廈門大學(xué)的科研團隊在Nature Microbiology(IF：20.5)在線發(fā)表題為“Broadly therapeutic antibody provides cross-serotype protection against enteroviruses via Fc effector functions and by mimicking SCARB2”的研究論文，研究人員通過功能性抗體高通量篩選方法確定了一種廣譜中和抗體h1A6.2，以小鼠作為實驗對象，證明該抗體不僅可以抑制病毒跟SCARB2的相互作用，還有單核/巨噬細胞依賴的Fc效應(yīng)功能，具有高治療的潛力，能提供跨血清型抗腸道病毒的保護作用(圖2)。本研究首次發(fā)現(xiàn)了靶向手足口病重要腸道病毒EV71和CVA16的關(guān)鍵受體蛋白的跨血清型廣譜中和抗體，相關(guān)成果為發(fā)展新型HFMD預(yù)防疫苗和治療藥物提供了重要科學(xué)基礎(chǔ)。
圖2. 廣譜中和抗體h1A6.2的抗病毒機制示意圖
1.細胞因子和轉(zhuǎn)錄組分析顯示，h1A6.2治療組能夠有效下調(diào)攻毒小鼠肌肉組織的細胞因子和相關(guān)炎癥信號通路水平，顯示該抗體可減輕病毒感染引起的炎癥反應(yīng)。
2.通過體內(nèi)免疫細胞耗竭研究發(fā)現(xiàn)，h1A6.2具有單核/巨噬細胞依賴的Fc效應(yīng)功能(圖2)。
3.研究團隊進一步構(gòu)建并解析了h1A6.2抗體與EV71和CVA16的不同病毒顆粒反應(yīng)的系列免疫復(fù)合物的Cryo–EM結(jié)構(gòu)(圖3)，精確揭示了能模仿SCARB2受體的h1A6.2抗體與不同血清型病毒顆粒的相互作用方式、表位結(jié)構(gòu)特征與作用域關(guān)鍵氨基酸位點，h1A6.2抗體能跟高度保守且動態(tài)變化的VP2 EF-loop結(jié)合，從而靶向EV71和CVA16的全部顆粒類型，進而發(fā)揮跨血清型廣譜抗病毒作用。
圖3. 廣譜中和抗體h1A6.2與病毒顆粒反應(yīng)復(fù)合物的Cryo-EM結(jié)構(gòu)圖示(文獻1)
文章來源：國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心（廈門大學(xué)）
文獻1：Broadly therapeutic antibody provides cross-serotype protection against enteroviruses via Fc effector functions and by mimicking SCARB2
編輯：Jason | 校對：Harris | 責(zé)編：Hillson
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