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彎曲桿菌(Campylobacter)是腹瀉病的全球四大主要病因之一，據(jù)WHO報道，全球每年有5.5億人患腹瀉病(包括2.2億5歲以下兒童)，目前彎曲桿菌屬有17種和6個亞種，其中在人類疾病中報告最多的是空腸彎曲桿菌(C.jejuni)和結(jié)腸彎曲桿菌(C.coli)，空腸彎曲桿菌的內(nèi)毒素可引起人體急性腸炎和腹瀉，嬰幼兒是空腸彎曲桿菌腸炎的高發(fā)人群。近十年來，空腸彎曲桿菌在世界的發(fā)病率在逐漸增加，WHO已將其列為最常見的食源性致病菌之一，全球每年有10%的人患食源性疾病，特別是嬰幼兒。空腸彎曲桿菌是多種動物如牛、狗及禽類的正常寄居菌，主要宿主是禽類，可以污染生肉、各類熟食以及蔬菜水果等食物，人類食用這些受污染的食物就會被感染發(fā)病(文獻1,圖1)。
圖1.空腸彎曲桿菌的傳播感染示意圖(文獻1)
結(jié)腸直腸癌(CRC)是胃腸道中常見的惡性腫瘤，患者通常在原發(fā)腫瘤診斷后5年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤在遠處轉(zhuǎn)移的情況，目前針對這種轉(zhuǎn)移性患者的治療技術還有限，因此了解導致這種情況的潛在機制對拯救患者有重要意義。據(jù)研究，腸道細菌組可以影響相關癌癥的發(fā)生和進展，但是細菌影響癌癥的發(fā)展過程比較復雜，比如細菌衍生的分子，如基因毒素、吲哚和膽汁酸衍生物等都可以改變宿主的免疫系統(tǒng)、代謝過程和DNA完整性(文獻2)。目前發(fā)現(xiàn)的一些致瘤前細菌，如核梭桿菌(F. nucleatum)、基因毒性大腸桿菌(E. coli)和脆弱擬桿菌(B. fragilis)都與促進相關癌癥的轉(zhuǎn)移有關(文獻3)，但是細菌影響癌癥轉(zhuǎn)移的機制尚不清楚。此外，各種形式的實體腫瘤其實都有細胞內(nèi)細菌，但這些微生物的生理后果也同樣不清楚。細胞致死膨脹毒素(CDT)是一類細菌來源的基因毒素，由各種彎曲桿菌、埃希氏菌、幽門螺桿菌和沙門氏菌產(chǎn)生，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，CDT會在宿主細胞內(nèi)引起DNA損傷和細胞周期阻滯(文獻4)。據(jù)臨床研究報告，與正常的鄰近組織相比，彎曲桿菌在CRC病變中更加富集，其產(chǎn)生的CDT在CRC臨床前模型中表現(xiàn)出致瘤性(文獻5)，目前CDT與CRC轉(zhuǎn)移之間的關系尚不清楚。
2024年12月2日，來自中美兩國的聯(lián)合研究團隊共同在期刊《Cell Host & Microbe》(IF=20.6)在線發(fā)表題為“Campylobacter?jejuni-derived cytolethal distending toxin promotes colorectal cancer metastasis”的研究論文(圖2)，該研究發(fā)現(xiàn)空腸彎曲桿菌衍生的細胞致死膨脹毒素促進了結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移(文獻6)，同時證實JAK2/STAT3/ MMP9通路參與了CDT誘導的癌癥轉(zhuǎn)移過程，這個發(fā)現(xiàn)具有潛在的治療應用。
圖2.中美聯(lián)合團隊發(fā)布空腸彎曲桿菌最新論文
該研究報告的主要內(nèi)容如下：
1. 彎曲桿菌在癌癥轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)性CRC病變中顯著富集(圖3)。
圖3.彎曲桿菌在CRC中顯著富集
2. 通過小鼠實驗證實空腸彎曲桿菌促進了CRC的轉(zhuǎn)移(圖4)。
圖4.空腸彎曲桿菌促進了結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移
3. CDT對空腸彎曲桿菌的促CRC轉(zhuǎn)移作用至關重要(圖5)。
圖5.空腸彎曲桿菌依賴CDT促進了結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移
4. 空腸彎曲桿菌產(chǎn)生的CDT是通過JAK2/STAT3/ MMP9通路參與誘導了癌癥轉(zhuǎn)移過程(圖6)。
圖6.CDT通過JAK2/STAT3/ MMP9通路參與誘導了癌癥轉(zhuǎn)移
5. 本研究證實產(chǎn)生CDT的空腸彎曲桿菌是一種促癌癥轉(zhuǎn)移的腫瘤內(nèi)細菌，可以通過腸內(nèi)定植來加速腫瘤的轉(zhuǎn)移(圖7)，這個發(fā)現(xiàn)有助于設計癌癥患者的預后生物標志物。
圖7.腸定植空腸彎曲桿菌可以加速CRC的轉(zhuǎn)移
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文獻來源：
1.Cell. Infect. Microbiol., 03 February 2021.
2.The microbial landscape of colorectal cancer. Nat. Rev. Microbiol. 22, 240–254.?2024.
3.Fusobacterium nucleatum promotes metastasis in colorectal cancer by activating autophagy signaling via the upregulation of CARD3 expression. Theranostics 10, 323–339.?2020.
4.The biology of the cytolethal distending toxins. Toxins (Basel) 3, 172–190.?2011.
5.Campylobacter jejuni promotes colorectal tumorigenesis through the action of cytolethal distending toxin. Gut 68, 289–300.?2019.
6.Campylobacter jejuni-derived cytolethal distending toxin promotes colorectal cancer metastasis.
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編輯：Jason | 校對：Harris | 責編：Hillson
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