作者：中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì)
中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)兒科呼吸工作委員會(huì)
中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)兒科學(xué)專業(yè)委員會(huì)
中國(guó)非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì)
中國(guó)中藥協(xié)會(huì)兒童健康與藥物研究專業(yè)委員會(huì)
中國(guó)醫(yī)藥新聞信息協(xié)會(huì)兒童安全用藥分會(huì)
中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)兒科專家委員會(huì)
全球兒科呼吸聯(lián)盟
北京藥盾公益基金會(huì)
通信作者：申昆玲，Email:kunlingshen1717@163.com；楊永弘，Email:yyh628628@sina.com
本文刊發(fā)于?中華實(shí)用兒科臨床雜志,2024,39(12):881-895.
引用本文：中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)兒科呼吸工作委員會(huì),等.兒童流感診療及預(yù)防指南（2024醫(yī)生版）[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2024,39(12):881-895.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20241105-00719.
流感是兒童重要的呼吸道感染，且易導(dǎo)致重癥病例的發(fā)生，嚴(yán)重威脅兒童健康。為了進(jìn)一步指導(dǎo)和規(guī)范我國(guó)兒童流感的診治及防控，特組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜页闪⒅改现贫ㄐ〗M，遵循臨床實(shí)踐指南構(gòu)建方法學(xué)，從臨床實(shí)踐角度提出流感流行特點(diǎn)、臨床特征、診斷、治療、預(yù)防等方面的臨床問題，通過問題構(gòu)建、證據(jù)檢索評(píng)價(jià)及推薦意見討論，最終制訂《兒童流感診療及預(yù)防指南（2024醫(yī)生版）》，以提高我國(guó)兒童流感的診療水平，落實(shí)有效的防控。
流感是人類面臨的重要公共健康問題之一，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）制定了“2019-2030年全球流感戰(zhàn)略”，旨在加強(qiáng)季節(jié)性流感的預(yù)防和控制，并為未來的大流行做好準(zhǔn)備。兒童是流感的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群，流感嚴(yán)重威脅兒童健康。為進(jìn)一步提高兒童流感的診斷、治療及防控水平，基于當(dāng)前流感疾病監(jiān)測(cè)、疾病負(fù)擔(dān)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、防治手段等方面的臨床證據(jù)，制訂了《兒童流感診療及預(yù)防指南（2024醫(yī)生版）》。
本指南遵循臨床實(shí)踐指南構(gòu)建方法學(xué)，符合美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院（institution of medicine，IOM）臨床實(shí)踐指南概念，參考 2015 年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》的制訂流程以及相關(guān)方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，以及指南研究與評(píng)價(jià)工具（appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREE Ⅱ）制訂。指南報(bào)告參考衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）。指南設(shè)立指導(dǎo)委員會(huì)、制訂組、秘書組和外部評(píng)審小組。由兒童呼吸、感染、重癥醫(yī)學(xué)、病毒學(xué)以及臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的25名專家、學(xué)者和研究人員組成，均聲明不存在相關(guān)經(jīng)濟(jì)或非經(jīng)濟(jì)性利益沖突。本指南目標(biāo)人群為18歲以下兒童，適用各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)參與兒童流感診斷和治療的相關(guān)工作人員。
本指南通過問卷調(diào)研擬定臨床問題、檢索策略和指南制訂方案，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2024年9月。本指南采用證據(jù)質(zhì)量和推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)方法（grading of recommendations assessment,development and evaluation，GRADE）［1］對(duì)推薦意見的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)，并形成推薦意見（表1）。綜合考慮證據(jù)質(zhì)量、患兒/家長(zhǎng)的偏好和價(jià)值觀、干預(yù)措施等利弊后共擬定17條推薦意見及良好實(shí)踐聲明（good practice statement，GPS，基于非直接證據(jù)或?qū)＜乙庖娀蚪?jīng)驗(yàn)形成的聲明）。于2024年9月29日召開線上會(huì)議，逐條討論推薦意見，最終達(dá)成共識(shí)，進(jìn)一步修改指南全文，并由外部評(píng)審專家審定，最后交由指導(dǎo)委員會(huì)審核最終定稿。指南工作組將根據(jù)證據(jù)更新情況，在3~5年內(nèi)適時(shí)啟動(dòng)更新。
1.1 流感病毒（influenza virus,IFV）病原學(xué) 流感是由IFV感染引起的急性呼吸道疾病。IFV屬于正黏病毒科，具有負(fù)義單鏈、分節(jié)段的RNA基因組。IFV根據(jù)其核蛋白和基質(zhì)蛋白的抗原性不同，分為甲型（influenza A virus，IFA）、乙型（influenza B virus，IFB）、丙型（influenza C virus，IFC）和丁型（influenza D virus，IFD）［2］。IFA是最為常見且致病性最強(qiáng)的IFV。根據(jù)血凝素（hemagglutinin,HA）和神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase,NA）抗原性差異，IFA可以分為不同的亞型。目前已發(fā)現(xiàn)18種HA亞型（H1～H18）和11種NA亞型（N1～N11），大多數(shù)亞型在野禽中傳播，只有3種組合在人類中傳播并引起過流感大流行，即1918 年“西班牙流感”（H1N1）、1957年“亞洲流感”（H2N2）、1968年“香港流感”（H3N2）和2009年甲型H1N1流感［2-4］。H1N1和H3N2是目前引起人季節(jié)性流感的主要亞型。此外，一些禽流感病毒，例如高致病性禽流感病毒（H5N1、H5N6、H7N7、H7N3和H7N9）和低致病性禽流感病毒（H7N2、H9N2、H6N1、H10N7 和 H10N8）均有感染人的報(bào)道［5］。IFB只感染人類和海豹，分為Victoria和Yamagata兩大譜系，通常引起小規(guī)模的流行，但其致病性不容忽視［2,6］。IFC主要感染人類和豬，通常引起輕微的呼吸道感染；IFD于2011年首次被發(fā)現(xiàn)，感染豬和牛，尚未發(fā)現(xiàn)人感染的病例［2］。
IFA和IFB基因組分為8個(gè)基因節(jié)段，即聚合酶堿性蛋白2（polymerase basic protein 2,PB2）、聚合酶堿性蛋白1（polymerase basic protein 1,PB1）、聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein,PA）、HA、 核蛋白（nucleoprotein,NP）、NA、基質(zhì)蛋白（M）和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）基因。PB2、PB1和 PA共同組成了病毒的RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerases,RdRp），由于缺乏“糾錯(cuò)能力”，RdRp在病毒基因組復(fù)制過程中容易導(dǎo)致變異。此外，由于IFV 基因組分節(jié)段的特性，IFV 可通過點(diǎn)突變的積累（即抗原漂移）或基因重配（即抗原轉(zhuǎn)變）實(shí)現(xiàn)進(jìn)化；NP包裹病毒基因組RNA與RdRp共同構(gòu)成病毒核心，即病毒核糖核蛋白（viral ribonucleoprotein，vRNP）復(fù)合物；M基因編碼基質(zhì)蛋白（M1）和離子通道蛋白（M2）；NS基因編碼的產(chǎn)物包括參與免疫逃逸的NS1蛋白，以及介導(dǎo)vRNP核運(yùn)輸?shù)暮溯敵龅鞍?nuclear export protein,NEP)，也稱為NS2。HA負(fù)責(zé)與細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合并介導(dǎo)病毒包膜和細(xì)胞膜融合，促進(jìn)病毒進(jìn)入細(xì)胞；NA通過切斷病毒與唾液酸受體之間連接使新生子代病毒顆粒從被感染細(xì)胞表面釋放［2-4］（圖1）。近年來還發(fā)現(xiàn)某些IFV可以編碼幾種非結(jié)構(gòu)蛋白，如PB1-F2、PA-X和PB1-N40等， PB1-F2參與細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，增加IFV致病性［2］。PA-X具有核酸內(nèi)切酶活性，能在轉(zhuǎn)錄過程中降解宿主mRNA，導(dǎo)致宿主蛋白質(zhì)合成減少，從而有助于病毒免疫逃逸［2］。PB1-N40可能通過與PB1全長(zhǎng)蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合其他病毒蛋白或病毒RNA，調(diào)控病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄［7］。
1.2 發(fā)病機(jī)制 IFV通過呼吸道傳播，其靶細(xì)胞主要為呼吸道黏膜上皮細(xì)胞［2］。IFV首先通過病毒表面的 HA蛋白與宿主上、下呼吸道或肺泡上皮細(xì)胞的唾液酸結(jié)合，然后病毒體進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)解離后釋放vRNP復(fù)合體，通過細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)剿拗骷?xì)胞核。病毒 RNA利用宿主細(xì)胞的翻譯系統(tǒng)合成IFV的蛋白和RNA，在宿主細(xì)胞質(zhì)中組裝成新的病毒體，通過出芽、剪切、釋放等過程，形成新的具有感染能力的病毒毒粒［8］。某些能感染人類的高致病性甲型禽流感病毒，如H7亞型，可感染人的眼部，發(fā)生結(jié)膜炎［9］。IFV也可以感染其他細(xì)胞，包括某些免疫細(xì)胞，但感染人類的IFV只能在呼吸道上皮細(xì)胞中分離產(chǎn)生新的感染性病毒子代［10］。
病毒感染后約48 h達(dá)到復(fù)制高峰，之后緩慢下降，大多感染6～8 d后幾乎沒有病毒排出［11］。輕癥流感通常只影響上呼吸道，而重癥流感與病毒感染下呼吸道有關(guān)，也可致肺外臟器損害。IFV通過多種機(jī)制導(dǎo)致上皮細(xì)胞死亡，并引發(fā)免疫反應(yīng)，包括釋放細(xì)胞因子和趨化因子，吸引炎癥細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并激活鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生更多的炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和趨化因子配體（chemokine cytokines ligand，CCL）-2，引起進(jìn)一步的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，破壞上皮-內(nèi)皮屏障［12］。
重癥流感的發(fā)病機(jī)制不僅與IFV的直接細(xì)胞毒性效應(yīng)有關(guān)，而且與宿主的過度炎癥反應(yīng)有關(guān)［13］。過量產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致炎癥反應(yīng)過度，其中起關(guān)鍵作用的是干擾素（interferon，IFN）-γ、IL-10、雙調(diào)蛋白 (amphiregulin,AREG)和IL-5［14］，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等嚴(yán)重情況，甚至死亡。病理特點(diǎn)包括毛細(xì)血管血栓形成、肺泡壁局灶性壞死和充血、炎性浸潤(rùn)、透明膜形成和肺水腫［11］。8例在2009年甲型H1N1流行期間死亡患者的病理報(bào)告中，均發(fā)現(xiàn)有肺廣泛微血栓形成及骨髓吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，提示在重癥流感患者中需要警惕噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)生［15］。
兒童重癥流感可能與以下機(jī)制有關(guān)：嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，嬰兒和兒童鼻部的炎癥細(xì)胞因子水平顯著高于成人，機(jī)體免疫功能異常，如過度活化的 Toll樣受體3（Toll-like receptor 3，TLR3）或肺巨噬細(xì)胞功能異常等，可導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)，合并細(xì)菌感染和宿主細(xì)胞能量代謝衰竭［16］。研究發(fā)現(xiàn)，信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）通過抑制輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，在流感合并耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）感染中起關(guān)鍵作用［17］。兒童流感相關(guān)腦病，特別是急性壞死性腦?。╝cute necrotizing encephalopathy，ANE）的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，部分ANE患者存在RAN結(jié)合蛋白２（RAN binding protein 2，RANBP2）基因突變［18］。
2.1 基本流行病學(xué)特征 流感患者和無癥狀感染者是季節(jié)性流感的主要傳染源。IFV主要通過感染者打噴嚏和咳嗽等產(chǎn)生的呼吸道飛沫傳播，也可經(jīng)口腔、鼻腔、眼睛等的黏膜直接或間接接觸感染。在特定場(chǎng)所，如人群密集且密閉或通風(fēng)不良的房間內(nèi)，也可能通過氣溶膠的形式傳播［19］。由于IFV易發(fā)生變異，每年流感流行株可能發(fā)生變化，導(dǎo)致之前通過自然感染或者免疫接種形成的抗體難以有效中和新的流行株，因此人群普遍易感。
流感潛伏期常為1～4 d(平均2 d)，從潛伏期末到發(fā)病的急性期均有傳染性。一般感染者在臨床癥狀出現(xiàn)前24～48 h即可排出病毒，在發(fā)病后24 h內(nèi)達(dá)到高峰［20］。成人和較大年齡兒童一般持續(xù)排毒3～8 d(平均5 d)，低齡兒童發(fā)病時(shí)的排毒量與成人無顯著差異，但排毒時(shí)間更長(zhǎng)。與成人相比，嬰幼兒病例長(zhǎng)期(1～3周)排毒很常見［21］。兒童在流感的流行和傳播中具有重要作用，流感流行季節(jié)兒童的感染率和發(fā)病率通常最高，經(jīng)常將IFV傳給家庭成員，或作為傳染源帶入托幼機(jī)構(gòu)、學(xué)校和社區(qū)［22］。
2.2 流感的流行毒株和流行趨勢(shì) 流感每年可引起季節(jié)性流行，在學(xué)校、托幼機(jī)構(gòu)和養(yǎng)老院等人群聚集的場(chǎng)所易發(fā)生暴發(fā)疫情。新型冠狀病毒感染大流行之前，引起流感季節(jié)性流行的病毒是甲型H1N1、H3N2亞型及乙型Victoria系、Yamagata系病毒。我國(guó)南北方地區(qū)一般在冬春季出現(xiàn)季節(jié)性流感高發(fā)流行，南方有些地區(qū)往往還會(huì)在夏季出現(xiàn)高發(fā)，既往引起夏季流行的主要為甲型H3N2亞型病毒。對(duì)我國(guó)2011年至2019年度乙型流感流行特征的分析顯示，我國(guó)乙型流感的流行強(qiáng)度低于甲型，但在部分地區(qū)和部分年份，乙型流感的流行強(qiáng)度高于甲型，Yamagata系和Victoria系交替為優(yōu)勢(shì)株，以冬春季流行為主［23-24］。
新型冠狀病毒感染大流行對(duì)流感活動(dòng)造成了一定影響。2020年3月至今，全球未監(jiān)測(cè)到自然流行的乙型Yamagata系IFV株。我國(guó)流感的常規(guī)季節(jié)性規(guī)律被打破，2020年至2021 年度呈極低流行水平，2021年至2022年度冬季高峰復(fù)現(xiàn)。自2022年底我國(guó)對(duì)新型冠狀病毒感染實(shí)施“乙類乙管”后，社會(huì)活動(dòng)逐步恢復(fù)，流感活動(dòng)強(qiáng)度出現(xiàn)反彈，流行模式發(fā)生變化，流行季節(jié)偏移、活動(dòng)水平增強(qiáng)，并出現(xiàn)流感與新型冠狀病毒、呼吸道合胞病毒和肺炎支原體等其他呼吸道感染交互或共同流行［25］。預(yù)計(jì)經(jīng)歷幾個(gè)季節(jié)后，流感活動(dòng)將逐步回歸其典型的季節(jié)性特征。
2.3 重點(diǎn)人群和高危人群及其疾病負(fù)擔(dān) 全人群對(duì)流感易感，但一些人群流感暴露風(fēng)險(xiǎn)高，是防控的重點(diǎn)人群，包括醫(yī)務(wù)人員，養(yǎng)老機(jī)構(gòu)、長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)、福利院等人群聚集場(chǎng)所脆弱人群及員工，托幼機(jī)構(gòu)、中小學(xué)校、監(jiān)管場(chǎng)所等重點(diǎn)場(chǎng)所人群。
兒童流感高危人群包括年齡<5歲（尤其2歲以下）［26-27］；早產(chǎn)兒［28］；患有基礎(chǔ)疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如神經(jīng)發(fā)育異常、神經(jīng)肌肉疾病)、呼吸系統(tǒng)疾病(如哮喘)、心血管疾病(如先天性心臟病)、染色體病或基因缺陷病、腫瘤、糖尿病、鐮狀細(xì)胞病［29］、營(yíng)養(yǎng)不良［30］、肥胖［31］、接受化療或免疫抑制治療者；原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷者。高危人群患流感后出現(xiàn)嚴(yán)重疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高［32-33］。
兒童流感罹患率高于成年人，疾病負(fù)擔(dān)重。一項(xiàng)對(duì)全球32個(gè)流感疫苗接種隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）中未接種疫苗人群的流感罹患率統(tǒng)計(jì)顯示，<18歲組的感染率（包括有癥狀流感和無癥狀感染）為22.5%（95%CI：9.0%～46.0%），顯著高于18～64歲成年人組和≥65歲老年人組（分別為10.7%和8.8%）［34］。一項(xiàng)中國(guó)北方地區(qū)2018年至2019年流行季兒童和成年人流感感染率的研究顯示，兒童流感總體感染率（31%）和甲型H3N2亞型感染率（17%）均顯著高于成年人感染率（21%和10%）［35］。兒童罹患流感后發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)高。一項(xiàng)關(guān)于全球流感相關(guān)死亡的模型研究顯示，納入的92個(gè)國(guó)家中，每年約有9 243～105 690名<5歲兒童死于流感相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病［36］。流感流行還可引起大量學(xué)齡兒童缺課和父母缺勤，造成沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［37］。
3.1 流感表現(xiàn)［38-42］ 多急性起病，常見臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫可迅速升高至39~40 ℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，常有咳嗽，多為干咳，流清水樣涕或黏涕，咽痛，吞咽時(shí)可加重，多伴有頭痛、肌肉酸痛、乏力，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等。嬰幼兒癥狀多不典型，可僅表現(xiàn)為發(fā)熱、煩躁、喂養(yǎng)困難等。新生兒發(fā)熱、咳嗽等比例顯著低于年長(zhǎng)兒，可表現(xiàn)為嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。大多數(shù)無并發(fā)癥的流感患兒癥狀在3～7 d緩解，但咳嗽和體力恢復(fù)常需1～2周。
3.2 重癥流感表現(xiàn)［30,43-50］ 體溫常超過39 ℃，呼吸頻率明顯增快，出現(xiàn)氣促、喘息等癥狀，甚至可能伴有吸氣性三凹征等呼吸困難表現(xiàn)；嘔吐、腹瀉等消化道癥狀更加明顯；可表現(xiàn)為極度煩躁、嗜睡、驚厥甚至昏迷；可快速進(jìn)展為ARDS、膿毒癥、休克、心力衰竭、心臟停搏、腎衰竭、流感相關(guān)性腦病，甚至多器官功能障礙。主要死亡原因?yàn)楹粑到y(tǒng)并發(fā)癥和流感相關(guān)性腦病或腦炎。
3.3 流感并發(fā)癥 流感的并發(fā)癥包括呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼、心血管系統(tǒng)、耳鼻喉和其他系統(tǒng)并發(fā)癥。
3.3.1 呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥?。?）肺炎：是流感最常見的重要并發(fā)癥［45,51-52］，多見于2歲以下嬰幼兒，多于48 h內(nèi)持續(xù)高熱或起病2～3 d后體溫逐漸升高，常有氣促、喘息、發(fā)紺、呼吸困難，可伴有嘔吐、腹瀉等癥狀；胸部X線片主要表現(xiàn)為斑片陰影、磨玻璃影，少數(shù)合并胸腔積液。流感肺炎病程可短至1周，亦可月余。（2）急性喉炎、氣管炎（合并金黃色葡萄球菌感染可能導(dǎo)致壞死性氣管炎，壞死物堵塞氣道可導(dǎo)致突然窒息死亡）［53-54］、支氣管炎、塑型性支氣管炎。（3）呼吸衰竭。（4）哮喘等慢性肺疾病加重。
3.3.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［55-60］ 包括癲癇發(fā)作、橫貫性脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征和腦病/腦炎等。常在流感癥狀發(fā)作的1～2 d內(nèi)出現(xiàn)，可出現(xiàn)驚厥、意識(shí)改變、認(rèn)知功能下降、運(yùn)動(dòng)或感覺障礙及精神狀態(tài)的改變，預(yù)后差。兒童流感相關(guān)的ANE是一種相對(duì)少見、危及生命、快速進(jìn)展性感染后急性腦病，多在流感起病后12～72 h出現(xiàn)不同程度的意識(shí)障礙、驚厥，多在24 h內(nèi)進(jìn)展至昏迷、腦疝，甚至死亡。血清轉(zhuǎn)氨酶水平不同程度升高，無高氨血癥，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，蛋白增高。影像學(xué)顯示多灶性腦損傷，包括雙側(cè)丘腦、腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核、腦干被蓋上部和小腦髓質(zhì)等。病死率高達(dá)30%～75%。20%的幸存者遺留有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，不足10%的患兒能夠完全康復(fù)［59-60］。
3.3.3 肌肉骨骼并發(fā)癥［61-62］ 包括急性肌炎、橫紋肌溶解癥等。急性肌炎是流感的一種罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床特征為對(duì)稱性下肢疼痛，一半患兒可出現(xiàn)行走困難，最常見于小腿肌肉，受累肌肉極度壓痛，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)肌肉腫脹和海綿樣變性。血清磷酸肌酸酶顯著增高。流感患兒輕微的暫時(shí)性肌炎伴肌酸激酶輕度升高較典型急性肌炎更常見。流感相關(guān)的橫紋肌溶解癥是一種罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，通常表現(xiàn)為急性肌肉疼痛、尿液呈茶色（肌紅蛋白尿）、血清肌酸激酶顯著升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性腎損傷。
3.3.4 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 包括心肌炎和心包炎，亦有嚴(yán)重暴發(fā)性心肌炎病例［63-64］。
3.3.5 耳鼻喉并發(fā)癥 主要為中耳炎，發(fā)生比例約為10%～50%。表現(xiàn)為耳痛、聽力下降，多出現(xiàn)在流感癥狀后3～4 d。
3.3.6 其他系統(tǒng)并發(fā)癥 如肝腎功能損害。肝臟損害多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常、繼發(fā)性硬化性膽管炎等。腎損害可表現(xiàn)為肌酐水平增高、溶血尿毒綜合征、急性腎小球腎炎、急性腎衰竭?？捎惺裳?xì)胞綜合征、免疫功能紊亂、低鉀血癥等。
3.4 重癥流感危險(xiǎn)因素 兒童發(fā)生重癥流感的危險(xiǎn)因素見表2［29-31,43,46-47,50,65-68］，流感死亡危險(xiǎn)因素見表3［31,45,49-50,68］。
出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)考慮流感合并細(xì)菌感染：（1）疑似或確診的流感患兒初始表現(xiàn)為重癥流感（重癥肺炎、呼吸衰竭、低血壓等）；（2）抗IFV治療后病情一度好轉(zhuǎn)再次惡化；（3）抗IFV治療 3～5 d后病情仍未好轉(zhuǎn)［69］。
4.1 外周血常規(guī)檢查 流感患兒血常規(guī)指標(biāo)缺乏特異性，常類似其他病毒性感染，白細(xì)胞計(jì)數(shù)多正常，少數(shù)有白細(xì)胞減少、血小板下降［70-72］。部分患兒早期中性粒細(xì)胞比例升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大多下降，甲型流感年長(zhǎng)兒淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低更明顯［73］。大多流感患兒?jiǎn)魏思?xì)胞比例升高［74］。值得注意的是，重癥患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比例可升高。
4.2 病原學(xué)檢查 病原學(xué)檢查是確定流感診斷的依據(jù)，尤其是在非流感季節(jié)，主要包括抗原檢測(cè)、血清學(xué)抗體檢測(cè)、核酸檢測(cè)、病毒分離培養(yǎng)等4類，不同檢查方法各有其優(yōu)勢(shì)和局限性（表4）［74-79］。核酸檢測(cè)具有很高的敏感性和特異性，是流感確診的首選方法。
推薦意見1：免疫層析法抗原檢測(cè)適用于各級(jí)醫(yī)院門急診兒童流感的初步實(shí)驗(yàn)室診斷（1B）。
抗原陽(yáng)性可做出流感的診斷，但由于抗原檢測(cè)敏感性較低，若陰性，而臨床高度懷疑流感，需要應(yīng)用核酸檢測(cè)進(jìn)行復(fù)核。
推薦意見2：核酸檢測(cè)是流感確診的首選方法，有條件的醫(yī)院可以直接進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR核酸檢測(cè)；快速核酸檢測(cè)適用于各級(jí)醫(yī)院門急診流感的診斷（1A）。
核酸檢測(cè)的靈敏度和特異度分別達(dá)90%～100%和近100%［80］，快速核酸檢測(cè)可將檢驗(yàn)報(bào)告時(shí)限縮短至 1 h，適合門急診流感的精準(zhǔn)診斷，但快速核酸檢測(cè)的通量較低，不適合需要高通量的大樣本檢測(cè)。
推薦意見3：不推薦病毒分離用于流感的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室診斷（1A）。
病毒分離仍為流感診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有非常高的特異性，但病毒分離培養(yǎng)和毒株鑒定較費(fèi)時(shí)、費(fèi)力［81］，因此，不推薦病毒分離用于流感的常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)室診斷。
推薦意見4：不推薦單份血清流感特異性IgM抗體陽(yáng)性作為現(xiàn)癥流感的診斷指標(biāo)（1A）。
流感潛伏期較短，通常1～2 d，而且IgM的產(chǎn)生具有一定窗口期，一般臨床起病后1周才可能陽(yáng)性［82］，因此，流感特異性IgM在疾病早期往往陰性；另外，IgM產(chǎn)生后可持續(xù)存在4～8周，無法有效區(qū)分急性期感染和既往感染，因此，單份血清流感特異性IgM抗體陽(yáng)性不能作為現(xiàn)癥流感的指標(biāo)。
4.3 胸部影像學(xué)檢查
推薦意見5：流感患兒出現(xiàn)呼吸困難、持續(xù)高熱不退或有其他提示肺部可能受累的表現(xiàn)時(shí)，或需對(duì)肺部感染治療效果進(jìn)行評(píng)估時(shí)，需要進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查（1A）。
流感肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)為肺內(nèi)斑片狀陰影、磨玻璃影、多葉段滲出性病灶；進(jìn)展迅速者可發(fā)展為雙肺彌漫的滲出性病灶或?qū)嵶?，重癥患兒可見胸腔積液、氣漏綜合征等表現(xiàn)［16,83］；合并肺氣腫時(shí)，可見肺野透光度增高［84］。
5.1 診斷［16,83,85］ 流感診斷主要結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查。
5.1.1 流感樣病例 是指在流感流行季節(jié)，病程10 d內(nèi)出現(xiàn)以下表現(xiàn)：（1）發(fā)熱，體溫≥38 ℃；（2）伴有咳嗽和/或咽痛。
5.1.2 臨床診斷病例 是指出現(xiàn)上述流感樣癥狀的患兒，有流行病學(xué)史（發(fā)病前７ d內(nèi)在無有效個(gè)人防護(hù)的情況下與疑似或確診流感患者有密切接觸，或?qū)儆诹鞲袠硬±奂l(fā)病者之一，或有明確傳染他人的證據(jù)），并排除其他引起流感樣癥狀的疾病。
5.1.3 確診病例 是指流感臨床診斷病例，具有以下１種或以上病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性：（1）IFV核酸檢測(cè)陽(yáng)性；（2）IFV抗原檢測(cè)陽(yáng)性；（3）IFV分離培養(yǎng)陽(yáng)性；（4）急性期和恢復(fù)期雙份血清IFV特異性IgG抗體水平呈4倍及以上升高。
5.1.4 重癥病例 是指流感病例出現(xiàn)以下1項(xiàng)及以上情況者［16,86-87］：（1）呼吸頻率增快和/或呼吸困難；（2）神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動(dòng)、驚厥等；（3）持續(xù)高熱3 d以上，伴有劇烈咳嗽、咯痰；（4）嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；（5）少尿或出現(xiàn)急性腎衰竭；（6）合并肺炎；（7）在不吸氧條件下脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）低于92%；（8）臨床及血液學(xué)檢查提示可能有噬血細(xì)胞綜合征；（9）原有基礎(chǔ)疾病明顯加重；（10）需住院治療的其他臨床情況。存在重癥流感危險(xiǎn)因素的患兒發(fā)生重癥的概率高，但無危險(xiǎn)因素，流感仍可發(fā)展成重癥、致死［88-91］。
呼吸頻率增快（平靜時(shí)觀察1 min）［16］：新生兒～2月齡≥60次/min；2～12月齡≥50次/min；1～5歲≥40次/min；5歲以上兒童≥30次/min。少尿：兒童尿量<0.8 mL/(kg·h)或每日尿量嬰幼兒<200 mL/24 h，學(xué)齡前兒童<300 mL/24 h，學(xué)齡兒童<400 mL/24 h，14歲以上兒童<17 mL/h［16］。
5.1.5 危重病例 是指流感病例出現(xiàn)以下情況之一者［83］：（1）呼吸衰竭；（2）ANE；（3）休克；（4）多臟器功能不全；（5）其他需進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療的嚴(yán)重臨床情況。
5.2 鑒別診斷 流感需要與其他病原體引起的呼吸道感染鑒別，特別是普通感冒和新型冠狀病毒感染（表5）［36,92-93］。以神經(jīng)系統(tǒng)為突出表現(xiàn)者，需要與其他病毒引起的神經(jīng)系統(tǒng)感染等鑒別。
6.1 兒童流感一般治療原則 評(píng)估患兒的一般狀況、疾病的嚴(yán)重程度、癥狀起始時(shí)間及當(dāng)?shù)亓鞲辛餍袪顩r等確定流感患兒治療方案［16］。重癥或有重癥流感高危因素的患兒應(yīng)在發(fā)病48 h內(nèi)盡早給予抗流感病毒藥物治療，早期治療可獲得更好的臨床效果，但在出現(xiàn)流感樣癥狀48 h后抗病毒治療依然具有臨床獲益。對(duì)于重癥或有重癥高危因素的臨床診斷病例，無需等待病原學(xué)結(jié)果，盡早給予經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療。合理使用對(duì)癥治療藥物及抗菌藥物。
6.2 抗IFV藥物分類、應(yīng)用及耐藥
6.2.1 抗IFV藥物分類 目前，已獲批臨床使用的特異性抗IFV的藥物包括以下4類：M2離子通道阻滯劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitors，NAIs）、RNA聚合酶抑制劑和血凝素抑制劑［94］。M2離子通道阻滯劑金剛烷胺和金剛乙胺，通過阻斷M2離子通道功能，抑制病毒脫殼過程，從而阻止病毒復(fù)制。M2離子通道阻滯劑因廣泛耐藥已停用［94］。NAIs如奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋通過抑制NA活性，阻止其裂解宿主細(xì)胞表面的唾液酸，從而抑制成熟病毒顆粒釋放［94-95］。RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋和瑪巴洛沙韋分別靶向RNA聚合酶中PB1和PA，阻止病毒RNA的合成［96-97］?。血凝素抑制劑阿比多爾抑制早期病毒與宿主細(xì)胞的識(shí)別與融合過程，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞［94-95］。
6.2.2 抗IFV藥物應(yīng)用
推薦意見6：輕癥且非高危兒童可以居家觀察。高危兒童建議盡早使用抗流感藥物治療，選擇NAIs，5歲以上兒童還可選用RNA聚合酶抑制劑（1A）。
5歲以上健康的輕型流感兒童多可自行康復(fù)。WHO建議輕癥流感患者應(yīng)居家并做好防護(hù)措施，避免感染他人；多休息，適當(dāng)多喝水；治療發(fā)熱等其他癥狀；如果癥狀加重，需及時(shí)使用抗IFV藥物及就醫(yī)［98］。高危兒童有流感樣癥狀者即使癥狀輕也應(yīng)盡早接受抗IFV藥物治療［28,69,98］。根據(jù)我國(guó)瑪巴洛沙韋說明書，其可以用于5歲以上兒童流感治療［28,98-99］。
研究發(fā)現(xiàn)奧司他韋可縮短癥狀持續(xù)的時(shí)間，但會(huì)導(dǎo)致惡心和嘔吐等不良風(fēng)險(xiǎn)［100-102］。扎那米韋可降低有癥狀性流感患者的比例，但沒有證據(jù)證明扎那米韋可縮短兒童流感癥狀的時(shí)間、減少并發(fā)癥、住院或死亡［103］。與口服奧司他韋治療相比，靜脈滴注帕拉米韋治療可縮短發(fā)熱的時(shí)間，但兩組患者的病死率、住院時(shí)間、入院后 48 h 的病毒滴度變化、不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［104］。有研究顯示，瑪巴洛沙韋可用于1歲以上單純性甲型和乙型流感患兒，包括既往健康以及流感高危兒童［105-107］。目前也在0～18歲中國(guó)兒童中觀察了其治療急性單純性流感的安全性和有效性［108］，瑪巴洛沙韋組的惡心和嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于奧司他韋組（P<0.001，OR=4.252 6，95%CI：2.054 9～9.608 0），其他不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?，敯吐迳稠f組的平均發(fā)熱持續(xù)時(shí)間（1.43 d）明顯短于奧司他韋組（2.31 d）（t=16.552，P<0.001）。一項(xiàng)日本真實(shí)世界研究顯示，瑪巴洛沙韋相較奧司他韋可以減少家庭內(nèi)流感傳播（中位家庭內(nèi)傳播率9.57% 比 19.35%）［109］。
推薦意見7：對(duì)確診或疑似流感的重癥患兒，推薦盡早（最好48 h內(nèi)）開始抗IFV治療，首選NAIs（2B）。
早期給予NAIs可降低流感患兒下呼吸道感染等并發(fā)癥、住院率、重癥流感和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，降低高危住院患兒的死亡率以及抗生素的使用［110-115］，且在有合并癥的兒童中具有更佳的成本效益［112］。
推薦意見8：不推薦聯(lián)合使用抗IFV藥物治療兒童流感（1A）。
推薦意見9：不推薦聯(lián)合使用抗IFV藥物或增加藥物劑量治療重癥患兒（2B）。
根據(jù)2018 年《美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》［69］及另外2部成人指南建議，流感治療均強(qiáng)調(diào)盡早開始單一藥物抗病毒治療，而非聯(lián)合使用。5項(xiàng)臨床研究結(jié)果［116-120］顯示，RNA聚合酶抑制劑聯(lián)合NAIs治療、奧司他韋聯(lián)合利巴韋林和金剛烷胺3藥治療、法匹拉韋聯(lián)合奧司他韋治療、奧司他韋聯(lián)合扎那米韋治療等均未顯示較單用NAIs有更好的療效，包括臨床結(jié)局改善、臨床癥狀改善時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間和恢復(fù)流感前活動(dòng)能力的時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。僅1篇文獻(xiàn)報(bào)道涉及12歲以上重癥流感住院患兒，結(jié)果類似。關(guān)于瑪巴洛沙韋聯(lián)合NAIs治療兒童重癥流感的研究顯示，聯(lián)合用藥的耐受性良好，且在病毒滴度下降和清除時(shí)間方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但其臨床結(jié)局并不優(yōu)于單獨(dú)使用NAIs［116］。此外，雙倍劑量的奧司他韋不能降低重癥流感患者的死亡率，在病毒清除和不良事件發(fā)生率方面也無獲益［121］。
推薦意見10：推薦抗IFV藥物應(yīng)用48 h后可以評(píng)估療效（GPS）。
沒有證據(jù)提示療效評(píng)估最佳時(shí)間。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，5～6個(gè)半衰期后血藥濃度達(dá)到平臺(tái)期，奧司他韋半衰期為 6～10 h；扎那米韋半衰期為2.5～5.1 h；建議給藥48 h后可進(jìn)行療效評(píng)估。
推薦意見11：經(jīng)足療程治療后核酸仍陽(yáng)性，如果仍然存在臨床表現(xiàn)或有加重，可以考慮繼續(xù)抗IFV治療（1C）；如果臨床癥狀緩解，建議停用（GPS）。
根據(jù)2018 年《美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》［69］及《成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識(shí)(2022版)》建議，當(dāng)病情仍很嚴(yán)重、有病毒復(fù)制依據(jù)或有免疫抑制狀態(tài)時(shí)，或因嚴(yán)重下呼吸道疾病住院的患者可考慮延長(zhǎng)抗病毒療程至10~14 d。但應(yīng)考慮進(jìn)行流感耐藥檢測(cè)，或充分評(píng)估是否合并呼吸道其他病原體感染。磷酸奧司他韋顆粒說明書指出連續(xù)用奧司他韋6周仍安全有效。
6.2.3 抗IFV藥物的用法、用量及療程 根據(jù)美國(guó)兒科學(xué)會(huì)指南、歐盟疾病預(yù)防控制中心建議和說明書推薦，見表6［28,107,122-124］。
6.2.4 抗流感藥物耐藥 IFV隨著季節(jié)變換及抗病毒藥物的應(yīng)用很容易產(chǎn)生耐藥毒株［124-125］，1～5歲兒童流感患者耐藥率高于年齡較大兒童、青少年及成人［126］。
根據(jù)中國(guó)國(guó)家流感中心流感每周報(bào)告（截至2024年10月27日）耐藥性監(jiān)測(cè)顯示，目前除21/1 267 株甲型H1N1 pdm09 亞型流感毒株對(duì)NAIs敏感性高度降低外，其余甲型H1N1 pdm09 亞型流感毒株均對(duì)NAIs敏感；所有甲型H3N2亞型和乙型流感毒株均對(duì)NAIs敏感。所有甲型H1N1 pdm09、甲型H3N2亞型和乙型流感毒株均對(duì)RNA聚合酶抑制劑敏感［127］。日本流感季大規(guī)模使用瑪巴洛沙韋后，出現(xiàn)了對(duì)瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株［128］。
6.3 流感聯(lián)合抗菌藥物治療原則
推薦意見12：不推薦流感患兒預(yù)防性使用抗菌藥物治療（2A）。
英國(guó)牛津大學(xué)一項(xiàng)高危兒童流感樣病例早期應(yīng)用抗生素的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入265例在流感季節(jié)出現(xiàn)流感樣癥狀的高危兒童，在發(fā)病5 d內(nèi)，隨機(jī)口服阿莫西林-克拉維酸鉀或安慰劑，對(duì)比兩組患兒因臨床惡化而再就診情況，結(jié)果顯示季節(jié)性流感樣病例的高危兒童早期使用阿莫西林-克拉維酸鉀未能減少因臨床惡化而再就診［129］。韓國(guó)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究比較了奧司他韋聯(lián)合抗菌藥物與單獨(dú)使用奧司他韋對(duì)住院結(jié)局的影響，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組比奧司他韋單藥組住院時(shí)間延長(zhǎng)了28.5%(95%CI：2.24%～61.48%，P=0.032)，提示確診流感患兒使用抗菌藥物并未減少住院時(shí)間［130］。
推薦意見13：重癥流感患兒（如廣泛性肺炎、呼吸衰竭、低血壓等）明確存在合并細(xì)菌感染征象時(shí)推薦早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物，并積極尋找細(xì)菌感染依據(jù)（2A）。
細(xì)菌共感染與重癥流感病例的發(fā)病率和病死率呈顯著正相關(guān)。4篇隊(duì)列研究總結(jié)了重癥流感患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的病例（如廣泛性肺炎、呼吸衰竭、低血壓等）及死亡病例，共1 797例，包括成人和兒童。分析了重癥和死亡甲型流感病例的危險(xiǎn)因素，顯示細(xì)菌共感染是重癥與死亡病例的危險(xiǎn)因素。肺炎鏈球菌是流感共感染最常見的細(xì)菌病原，MRSA 共感染與重癥肺炎相關(guān)。對(duì)于疑似或?qū)嶒?yàn)室確診的重癥流感患兒（如廣泛性肺炎、呼吸衰竭、低血壓等），存在合并細(xì)菌感染征象時(shí)應(yīng)早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物，并積極尋找細(xì)菌感染依據(jù)。鑒于重癥肺炎合并流感患兒中金黃色葡萄球菌感染(包括MRSA)的發(fā)生率較高，對(duì)MRSA有抗菌活性的藥物應(yīng)納入危重患兒的經(jīng)驗(yàn)性治療方案［131-135］。
6.4 重癥流感的免疫治療
推薦意見14：不推薦常規(guī)使用全身糖皮質(zhì)激素治療重癥流感患兒，除非有其他明確的用藥指征（2B）。
關(guān)于全身用糖皮質(zhì)激素治療重癥流感患兒的研究結(jié)果存在差異,目前缺乏關(guān)于全身用糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥流感患兒預(yù)后影響的高質(zhì)量臨床研究［87］。多項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素與流感所致肺炎或ARDS成人患者的死亡率和繼發(fā)感染率升高、ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)等相關(guān)［136-140］，且即使ARDS患者經(jīng)抗IFV治療后病毒檢測(cè)已呈陰性時(shí)，給予糖皮質(zhì)激素的益處與風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議［137］。中國(guó)一項(xiàng)納入青少年和成人甲型H1N1流感肺炎住院患者的病例對(duì)照研究顯示［141］，低中劑量的糖皮質(zhì)激素［（25～150) mg/d］可降低動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)/吸入氧濃度（fraction of inspiration oxygen，F(xiàn)iO2）<300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)的甲型H1N1流感肺炎患者的 30 d 和60 d死亡率；而PaO2/FiO2≥300 mmHg的輕癥患者和高劑量糖皮質(zhì)激素組（>150 mg/d）并不能獲益，甚至還會(huì)增加前者60 d的死亡率。印度一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)［142］，合并ARDS的重癥流感患兒接受糖皮質(zhì)激素治療后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加；而韓國(guó)的回顧性隊(duì)列研究卻發(fā)現(xiàn)［143］，重癥流感肺炎患兒接受短期大劑量激素治療［10 mg/（kg·d），1周內(nèi)減停］后，發(fā)熱和氧療時(shí)間縮短，入住ICU的病例減少，肺炎緩解率增加，無死亡率的結(jié)果，但研究的證據(jù)級(jí)別均較低。
目前尚無足夠證據(jù)支持常規(guī)給予重癥流感患兒全身用糖皮質(zhì)激素，但部分情況可能需要使用，如經(jīng)充分的液體復(fù)蘇及血管活性藥治療仍未能恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的重癥流感合并膿毒性休克［144］或哮喘急性發(fā)作［145］或其他嚴(yán)重合并癥，如ANE、噬血細(xì)胞綜合征、暴發(fā)性心肌炎等。
推薦意見15：不推薦常規(guī)使用被動(dòng)免疫治療［包括靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、超免疫球蛋白（hyperimmune immunoglobulin，hIVIG）、恢復(fù)期血漿（convalescent plasma，CP）等］重癥流感患兒（2B）；部分免疫功能缺陷的患兒可能可以從IVIG治療中獲益（2C）。
被動(dòng)免疫治療重癥流感患者的研究所能提供的確定性證據(jù)很少，尚無法證明其可明確影響此類患者的關(guān)鍵預(yù)后［87］。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的小型臨床試驗(yàn)（n=35）顯示［146］，成人重癥甲型H1N1流感患者在流感癥狀出現(xiàn)后5 d內(nèi)應(yīng)用hIVIG治療與病毒載量和死亡率降低有關(guān)。但另一針對(duì)成人甲型或乙型流感住院患者的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示［147］， hIVIG聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的效果并不優(yōu)于安慰劑組，但hIVIG對(duì)乙型流感患者的臨床結(jié)局有益且病毒載量下降，對(duì)甲型流感無類似作用。關(guān)于IFV或新型冠狀病毒導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸道感染后接受CP或IVIG治療的安全性和有效性的系統(tǒng)綜述，納入了30項(xiàng)RCT和2項(xiàng)非RCT［148］，CP與標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑治療相比、CP與新鮮冰凍血漿或IVIG、hIVIG與標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑治療相比，各組在全因死亡率和不良事件發(fā)生率等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于兒童的研究顯示［149］，存在原發(fā)性免疫缺陷病的甲型H1N1流感患兒可在定期接受IVIG的替代治療中獲益。由于被動(dòng)免疫制劑的分離和制造對(duì)技術(shù)能力和經(jīng)濟(jì)花費(fèi)的要求較高，在重癥流感患者中的可用性也受到限制，故不推薦常規(guī)對(duì)重癥流感患兒使用被動(dòng)免疫治療。
6.5 支氣管鏡介入治療在流感中的應(yīng)用
推薦意見16：流感患兒有氣道阻塞征象時(shí)應(yīng)盡早行支氣管鏡干預(yù)（1B）。
IFV引起的下呼吸道感染易造成氣道黏膜損害，分泌物增多，可形成黏液栓阻塞氣道，甚至出現(xiàn)塑型性支氣管炎。當(dāng)患兒出現(xiàn)明顯氣道阻塞癥狀及體征，影像學(xué)提示肺不張、單側(cè)肺氣腫、縱隔氣腫、單側(cè)或雙側(cè)肺實(shí)變，尤其是實(shí)變內(nèi)支氣管充氣征消失、樹芽征等小氣道病變，應(yīng)盡早進(jìn)行支氣管鏡干預(yù)。呼吸機(jī)治療患兒如出現(xiàn)峰壓明顯升高，潮氣量下降，氧合不良，經(jīng)常規(guī)解痙、吸痰治療不能緩解時(shí)，也應(yīng)盡早行支氣管鏡檢查及治療［150］。多個(gè)病例報(bào)告［151-155］顯示，重癥流感肺炎與塑型性支氣管炎發(fā)生密切相關(guān)，早期行支氣管鏡干預(yù)治療可改善預(yù)后。支氣管鏡介入技術(shù)屬于有創(chuàng)操作，應(yīng)把握好指征，術(shù)前充分準(zhǔn)備，術(shù)中規(guī)范操作，術(shù)后密切觀察，熟知相關(guān)并發(fā)癥并做好應(yīng)急預(yù)案［150-155］。
6.6 中藥治療
推薦意見17：臨床診斷及確診流感輕癥病例可給予中醫(yī)藥治療（2A）。
具體中藥參見《兒童流行性感冒中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［156］、《兒童流行性感冒中西醫(yī)結(jié)合防治專家共識(shí)》［157］。
7.1 疫苗預(yù)防 流感疫苗安全、有效。建議所有≥6月齡且無接種禁忌的人群接種流感疫苗，推薦以下人群為優(yōu)先接種對(duì)象［33］：（1）6~59月齡的兒童；（2）<6月齡嬰兒的家庭成員和看護(hù)人員；（3）托幼機(jī)構(gòu)、中小學(xué)校等重點(diǎn)場(chǎng)所人群。
我國(guó)批準(zhǔn)上市的流感疫苗包括三價(jià)滅活疫苗（inactivated influenza vaccine，IIV）3、三價(jià)減毒活疫苗（live attenuated influenza vaccine，LAIV）3和四價(jià)滅活疫苗（IIV4），其中IIV3和IIV4有裂解疫苗和亞單位疫苗，可用于≥6月齡人群接種，包括0.25 mL和0.5 mL兩種劑型；LAIV3為凍干制劑，用于3~17歲人群，每劑次0.2 mL。對(duì)可接種不同類型、不同廠家疫苗產(chǎn)品的人群，可自愿接種任何一種流感疫苗，無優(yōu)先推薦。通常接種流感疫苗2~4周后，可產(chǎn)生具有保護(hù)水平的抗體。為保證接種者在流感高發(fā)季節(jié)前獲得免疫保護(hù)，建議最好在當(dāng)?shù)亓鞲辛餍屑厩巴瓿擅庖呓臃N，整個(gè)流行季節(jié)都可以接種。同一流感流行季節(jié)，已按照接種程序完成全程接種的人員，無需重復(fù)接種。
6月齡～8歲兒童，對(duì)于滅活流感疫苗，既往未接種過流感疫苗者，首次接種需接種2劑次（2劑次選擇同一劑型的疫苗）,間隔≥4周；以前接種過1劑或以上流感疫苗的兒童，則建議接種1劑?！?歲兒童僅需接種1劑。IIV的接種采用肌內(nèi)注射。對(duì)于LAIV，無論是否接種過流感疫苗，僅接種1劑次。LAIV的接種采用鼻內(nèi)噴霧法，嚴(yán)禁注射。
中國(guó)浙江省開展的研究顯示，2016年至2018年流行季對(duì)6~72月齡兒童中滅活流感疫苗的保護(hù)效果為58%（95%CI：31%~74%）［158］。<9歲兒童首次接種IIV時(shí)，接種2劑次比1劑次能提供更好的保護(hù)作用［159］。經(jīng)鼻腔接種LAIV后可誘導(dǎo)血清和鼻黏膜均產(chǎn)生抗體，同時(shí)也可誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［160］。一項(xiàng)2016年至2017年流感流行季在我國(guó)東部地區(qū)3~17 歲兒童中開展的RCT 研究評(píng)價(jià)了LAIV3的效力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疫苗對(duì)流感的保護(hù)效力為62.5%（95%CI：27.6%~80.6%）［161］。兒童接種流感疫苗還能減少父母缺勤及對(duì)其他人群起到間接保護(hù)作用。
7.2 藥物預(yù)防 對(duì)于不能采用疫苗預(yù)防的人群和以下重點(diǎn)兒童可采用藥物預(yù)防。
推薦人群包括［16］：(1)有流感疫苗禁忌證的流感并發(fā)癥高危兒童；(2)接種流感疫苗2 周內(nèi)尚未獲得最佳免疫力的高危兒童；(3)與未接種流感疫苗的高危兒童或24月齡以下嬰幼兒有持續(xù)接觸或密切接觸的、未接種流感疫苗的家庭成員或醫(yī)務(wù)人員；(4)封閉機(jī)構(gòu)環(huán)境下(如托兒所、月子中心等)與高危兒童有密切接觸的未接種疫苗的工作人員或兒童；(5)作為高危兒童疫苗接種的補(bǔ)充，包括免疫功能受損的兒童和接種疫苗后未產(chǎn)生足夠保護(hù)性抗體的高危兒童；(6)與確診流感患者密切接觸的家庭成員、流感高危人群的暴露后化學(xué)預(yù)防；(7)根據(jù)當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，社區(qū)內(nèi)流行的IFV株與疫苗株不匹配時(shí)，作為流感高危兒童及其家庭成員、密切接觸者、醫(yī)務(wù)人員的抗病毒化學(xué)預(yù)防。
對(duì)符合預(yù)防性用藥指征者建議早期（盡量于暴露后48 h內(nèi)）使用，連用至末次暴露后7 d；未能于暴露后48 h 內(nèi)用藥者，仍建議預(yù)防給藥。因?yàn)榘踩约坝行缘臄?shù)據(jù)有限，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)指南不常規(guī)推薦化學(xué)預(yù)防用于3月齡以下的嬰兒［28］。
7.3 非藥物預(yù)防措施 采取日常防護(hù)措施可有效減少流感的感染和傳播，包括保持良好的呼吸道衛(wèi)生習(xí)慣，咳嗽或打噴嚏時(shí)用紙巾、毛巾等遮住口鼻；勤洗手，盡量避免觸摸眼睛、鼻或口；均衡飲食，適量運(yùn)動(dòng)，充足休息等；避免近距離接觸流感樣癥狀患者；在流感流行季盡量減少去人群聚集場(chǎng)所。
一旦出現(xiàn)流感樣癥狀，應(yīng)居家休息，進(jìn)行健康觀察，不帶病上班、上課，接觸家庭成員時(shí)戴口罩，減少疾病傳播；如發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)行性加重，則應(yīng)盡快去醫(yī)院就診，患兒及陪護(hù)人員佩戴口罩，避免交叉感染。
（徐保平 曹玲 陳星 鄧?yán)^巋 馮錄召 符州 高立偉 李昌崇 李建華 劉鋼 劉瀚旻 劉雅莉 盧根 彭博 彭曉霞 秦強(qiáng) 尚云曉 孫麗紅 唐蘭芳 王荃 謝正德 趙宇紅 鄭躍杰 鐘武 朱春梅 楊永弘 申昆玲 執(zhí)筆）
徐保平和曹玲對(duì)本文有同等貢獻(xiàn)
參與本指南制定和審校的專家（按姓氏拼音排序）：曹玲（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院）；陳星（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東省立醫(yī)院）；鄧?yán)^巋（深圳市兒童醫(yī)院）；馮錄召（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院）；符州（國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）；高立偉（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；李昌崇（溫州大學(xué)附屬第二醫(yī)院/育英兒童醫(yī)院）；李建華（中華實(shí)用兒科臨床雜志）；劉鋼（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；劉瀚旻（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）；劉雅莉（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；盧根（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心）；彭博（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院）；彭曉霞（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；秦強(qiáng)（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；尚云曉（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）；申昆玲（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，深圳市兒童醫(yī)院）；孫麗紅（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；唐蘭芳（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）；王荃（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；謝正德（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒童危重感染診治創(chuàng)新單元）；徐保平（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；楊永弘（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；趙宇紅（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；鄭躍杰（深圳市兒童醫(yī)院）；鐘武（中國(guó)人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院）；朱春梅（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院）
參與本指南外審的專家（按姓氏拼音排序）：劉長(zhǎng)山（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）；錢淵（首都兒科研究所）；孫欣榮（西安市兒童醫(yī)院）
文章來源于中華實(shí)用兒科臨床雜志，作者本刊編輯部
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德國(guó)維潤(rùn)賽潤(rùn)原料清單
編輯：Jason | 校對(duì)：Harris | 責(zé)編：Hillson
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公司簡(jiǎn)介
德國(guó)維潤(rùn)賽潤(rùn)（Institut VirionSerion GmbH）成立于1978年，是國(guó)際知名的診斷產(chǎn)業(yè)原料生產(chǎn)商和供應(yīng)商。公司的研發(fā)和生產(chǎn)基地位于德國(guó)維爾茨堡，已通過DIN EN ISO 13485質(zhì)量體系認(rèn)證，擁有三級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室(P3實(shí)驗(yàn)室)。經(jīng)過了40余年的發(fā)展，公司構(gòu)建了豐富的生物原料產(chǎn)品線，主要包括天然抗原、重組抗原、人源化單克隆抗體和磁珠等。
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