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鉤端螺旋體病(Leptospirosis)簡(jiǎn)稱(chēng)鉤體病，是由致病性鉤端螺旋體(Leptospira，簡(jiǎn)稱(chēng)鉤體)感染引起的一種人畜共患病，大多數(shù)哺乳動(dòng)物都可以是該病病原體的攜帶者，尤其是嚙齒目動(dòng)物，比如黑線姬鼠、黃毛鼠、豬、犬、羊等家畜，動(dòng)物的感染癥狀差異很大，有些動(dòng)物根本沒(méi)有癥狀(圖1)。
圖1.?動(dòng)物感染鉤體后的癥狀差異圖(來(lái)源美國(guó)CDC)
人類(lèi)可通過(guò)直接接觸帶菌動(dòng)物而感染鉤體病，或者通過(guò)間接接觸被帶菌動(dòng)物血液、尿液或其他排泄物污染的水、土壤或者食物而感染，尤其在洪澇災(zāi)害過(guò)后極易感染。大多數(shù)感染者早期癥狀與流感類(lèi)似(圖2)，比如發(fā)熱、肌痛和頭痛等非特異性臨床表現(xiàn)，但若不及早診斷和治療，鉤體病可能發(fā)展為以肝、腎或肺功能障礙或出血表現(xiàn)為特征的嚴(yán)重疾病，甚至死亡，少量感染者在感染早期也會(huì)出現(xiàn)肺出血等癥狀，總之該病極易誤診和漏報(bào)，疾病風(fēng)險(xiǎn)被嚴(yán)重低估。目前該病在全世界至少有24個(gè)血清群以及300多種血清型，可分為致病性、中間致病性和非致病性三種血清型，且在全球變暖和城市化的大背景下，新的血清型仍持續(xù)不斷被發(fā)現(xiàn)。
圖2.?人類(lèi)感染鉤體后的癥狀表現(xiàn)(來(lái)源美國(guó)CDC)
全球鉤體病的流行現(xiàn)況：
鉤體病在全球分布廣泛，目前每年約有100多萬(wàn)鉤體病例被確診，其中近6萬(wàn)人死亡，主要發(fā)生于熱帶及亞熱帶地區(qū)的發(fā)展中國(guó)家和不發(fā)達(dá)國(guó)家，尤其是東南亞地區(qū)。比如印度，截至2024.12.01，2024年印度喀拉拉邦地區(qū)確診3226例鉤體病病例和203例死亡病例(圖3)，這是該地過(guò)去五年來(lái)病死率(6.3%)最高的一年，該地鉤體病疫情通常在降雨和洪水之后爆發(fā)，每年7月至10月達(dá)到高峰。此外，據(jù)斯里蘭卡衛(wèi)生部數(shù)據(jù)，截至2024.12.06，斯里蘭卡2024年累計(jì)報(bào)告12240例鉤端螺旋體病病例，該國(guó)2023年共報(bào)告9630例。
圖3.?2024年印度喀拉拉邦地區(qū)鉤體病病例報(bào)告(來(lái)源WHO)
近些年來(lái)，即便在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家地區(qū)，鉤體病的報(bào)道病例數(shù)量也在逐漸增加。比如美國(guó)，鉤體病在美國(guó)主要發(fā)生在洪水后，2014–2018年美國(guó)大多數(shù)病例報(bào)告發(fā)生在美國(guó)大陸以外的夏威夷和波多黎各等國(guó)內(nèi)旅游目的地，據(jù)2019年的一份數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，美國(guó)維爾京群島人群中鉤體血清陽(yáng)性率約為4%。截至2024.12.28，美國(guó)2024年共報(bào)告106例鉤體病病例(圖4)，美洲地區(qū)最常見(jiàn)的致病性鉤體血清型為黃疸出血群、犬群、波摩那群和流感傷寒群。
圖4.?2024年美國(guó)鉤體病病例數(shù)目報(bào)告(來(lái)源美國(guó)CDC)
鉤體病在我國(guó)屬于法定乙類(lèi)傳染病，我國(guó)曾是鉤體病最嚴(yán)重的國(guó)家之一，在上世紀(jì)50-90年代累積報(bào)告病例超過(guò)250萬(wàn)，其中死亡2萬(wàn)例(圖5)。隨著經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生條件的改善以及接種疫苗等防治措施的加強(qiáng)，我國(guó)鉤體病目前的發(fā)病率和病死率大大下降。據(jù)國(guó)家疾控?cái)?shù)據(jù)，2010-2022年我國(guó)內(nèi)地鉤體病累計(jì)報(bào)告病例4559例，其中49例死亡，年均報(bào)告351例，90%的病例發(fā)生在南方地區(qū)；2023年共報(bào)告302例，2024年共報(bào)告459例，均無(wú)死亡病例。此外，中國(guó)是世界上鉤體血清群/型最豐富的國(guó)家，目前發(fā)現(xiàn)的致病性鉤體有18個(gè)血清群和76個(gè)血清型，主要的鉤體流行菌群為黃疸出血群。
圖5.?1955-2010年中國(guó)內(nèi)地鉤體病病例分布區(qū)域(來(lái)源文獻(xiàn)1)
持續(xù)進(jìn)化中的鉤體：
近些年來(lái)，各國(guó)科學(xué)家通過(guò)研究鉤體的分子進(jìn)化機(jī)制揭示致病性鉤體是從非致病性祖先鉤體菌株進(jìn)化而來(lái)，從而適應(yīng)不斷變化的宿主環(huán)境，增強(qiáng)病原體本身感染和定植能力，目前致病性鉤體仍還在持續(xù)進(jìn)化中(圖6)。
圖6.?致病性鉤體的適應(yīng)性進(jìn)化過(guò)程(來(lái)源文獻(xiàn)2)
2019年據(jù)巴西一份研究報(bào)告，科學(xué)家對(duì)35株5種致病性鉤體進(jìn)行分子水平的分析，發(fā)現(xiàn)其中18株具有不同的基因序列類(lèi)型(STs)，其中22株為新的等位基因型和11株為新的STs，說(shuō)明該國(guó)鉤體菌株表現(xiàn)出高度的變異性。泰國(guó)東北部2000-2005年暴發(fā)過(guò)嚴(yán)重的鉤體疫情，研究人員對(duì)疫情的鉤體菌株進(jìn)行分子流行病學(xué)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)該鉤體菌株的基因序列為全新的ST34型，與泰國(guó)現(xiàn)有的76株鉤體血清型參考株不同，證實(shí)在泰國(guó)主要的流行鉤體菌株發(fā)生了基因進(jìn)化(圖7)。
圖7.?泰國(guó)新發(fā)現(xiàn)新基因型的鉤體(來(lái)源文獻(xiàn)4)
2019年我國(guó)科學(xué)家對(duì)國(guó)內(nèi)1954-2014年以來(lái)收集的278株菌株進(jìn)行分子水平的分析，發(fā)現(xiàn)同一血清群的鉤體菌株包含多個(gè)不同的基因型別，證明我國(guó)鉤體分離菌株具有豐富的基因遺傳多態(tài)性(圖8)，與早期的流行菌株相比較，中國(guó)當(dāng)前流行的鉤體菌株出現(xiàn)適應(yīng)性進(jìn)化，具有更強(qiáng)的侵襲性和傳播性，能在不同動(dòng)物宿主和人身上存活。
圖8.?1955-2010年中國(guó)內(nèi)地鉤體菌株類(lèi)別(來(lái)源文獻(xiàn)1)
鉤體病的預(yù)防和診治：
目前我國(guó)獲得許可的鉤端螺旋體疫苗是一種多價(jià)滅活全細(xì)胞疫苗，但是考慮到滅活疫苗固有的副作用和血清群特異性免疫，建議未來(lái)應(yīng)開(kāi)發(fā)通用重組疫苗。
鉤端螺旋體病檢測(cè)方法包括培養(yǎng)、血清學(xué)和核酸檢測(cè)，血清學(xué)方法包括顯微鏡凝集試驗(yàn)（MAT）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）和側(cè)向免疫層析（LFA）等。通過(guò)血清學(xué)檢測(cè)，患者恢復(fù)期血清中抗體效價(jià)較早期血清增高4?倍或以上可確診為鉤端螺旋體病(圖9)，此外血清學(xué)監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)高危人群及地區(qū)。
圖9.?Pathogens. 2022; 11(4):395.
美國(guó)CDC建議針對(duì)鉤端螺旋體病的疑似患者也要盡快開(kāi)始抗微生物治療，而不必等待診斷檢測(cè)結(jié)果，早期治療可有效降低感染的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。對(duì)于癥狀輕微的患者，多西環(huán)素是一種選擇藥物，其他選擇包括氨芐西林、阿莫西林或阿奇霉素。靜脈注射青霉素是嚴(yán)重鉤端螺旋體病患者的首選藥物，頭孢曲松和頭孢噻肟是可替代的抗菌劑，嚴(yán)重鉤端螺旋體病患者可能需要住院治療和支持性治療。
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數(shù)據(jù)來(lái)源：WHO官網(wǎng)、美國(guó)CDC、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心官網(wǎng)、中國(guó)海關(guān)科學(xué)技術(shù)研究中心、維潤(rùn)賽潤(rùn)資訊
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編輯：Jason | 校對(duì)：Harris | 責(zé)編：Hillson
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德國(guó)維潤(rùn)賽潤(rùn)（Institut VirionSerion GmbH）成立于1978年，是國(guó)際知名的診斷產(chǎn)業(yè)原料生產(chǎn)商和供應(yīng)商。公司的研發(fā)和生產(chǎn)基地位于德國(guó)維爾茨堡，已通過(guò)DIN EN ISO 13485質(zhì)量體系認(rèn)證，擁有三級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室(P3實(shí)驗(yàn)室)。經(jīng)過(guò)了40余年的發(fā)展，公司構(gòu)建了豐富的生物原料產(chǎn)品線，主要包括天然抗原、重組抗原、人源化單克隆抗體和磁珠等。
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